異福酰胺膠囊

替莫唑胺膠囊

?本品為復(fù)方制劑，其組份為利福平、異煙肼和吡嗪酰胺。

替莫唑胺。

沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司

Orion Corporation

國(guó)藥準(zhǔn)字H20020465

注冊(cè)證號(hào)H20171090

本品主要適用于結(jié)核病短程化療的強(qiáng)化期。

本品用于治療：新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開(kāi)始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

1、口服，體重33-55kg的患者每日6粒（每粒裝0.375g），飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)頓服。體重超過(guò)55kg患者，遵醫(yī)囑。 2、本品應(yīng)用于抗結(jié)核短程療法的強(qiáng)化治療階段，即療程的起初2個(gè)月。據(jù)WHO建議，在療程的起初階段，要用乙胺丁醇或鏈霉素作為第4種治療藥物，該階段之后用利福平和異煙肼繼續(xù)治療至少4個(gè)月。

新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時(shí)接受放療(60Gy分30次)；隨后接受6個(gè)周期的本品輔助治療。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥，但無(wú)需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)-非血液學(xué)毒性≤1級(jí)(除外脫發(fā)、惡心和嘔吐)，本品可連續(xù)使用42天，直至49天。治療期間每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。在同步化療期間應(yīng)按血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)(表1)暫停或終止服用本品。(其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。

對(duì)利福平、異煙肼、吡嗪酰胺有過(guò)敏史者。

最多發(fā)生的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報(bào)道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)將可能對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知病人。對(duì)于可能懷孕的婦女，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個(gè)月內(nèi)懷孕。替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。兒童用藥：尚無(wú)3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者，使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大。

本品主要適用于結(jié)核病短程化療的強(qiáng)化期。

本品用于治療：新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開(kāi)始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

國(guó)外臨床研究資料表明： 1、利福平：易耐受，很少發(fā)生嚴(yán)重的反應(yīng)，每日或間歇方案出現(xiàn)的副反應(yīng)如下： （1）皮膚反應(yīng)較輕并能自愈，典型的包括皮膚潮紅，可伴有丘疹或不伴丘疹、較嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)極為罕見(jiàn)。 （2）胃腸反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹部不適和腹瀉。偽膜性結(jié)腸炎曾有報(bào)告。 （3）可引起肝炎，應(yīng)定期檢查肝功能（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。 （4）血小板減少伴或不伴紫癜，常發(fā)生于間歇方案。紫癜出現(xiàn)后立即停藥?？苫謴?fù)，紫癜出現(xiàn)后繼續(xù)服用可發(fā)生腦出血致死已有報(bào)告。少數(shù)病人可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多、嗜中性粒細(xì)胞減少、水腫、肌肉無(wú)力和肌病。 下列不良反應(yīng)多發(fā)生于間歇方案，多與免疫方面有關(guān)： （1）流感樣綜合癥，包括發(fā)熱、寒顫、頭痛、眩暈和骨痛，多發(fā)生于治療的第3至6個(gè)月，發(fā)生頻率差異很大，應(yīng)用利福平25毫克/公斤或以上，每周給藥一次，50%的病人可發(fā)生該反應(yīng)。 （2）氣短和氣喘。 （3）血壓降低和休克 （4）急性溶血性貧血。 （5）由于急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎所致急性腎功能衰竭。 長(zhǎng)期接受含利福平方案治療的婦女，可出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)。應(yīng)事先告訴病人利福平使尿、大便、痰和汨液變成紅色，隱性眼鏡片可被著色。 2、異煙肼：異煙肼治療可出現(xiàn)嚴(yán)重的有時(shí)為致死性的肝炎。異煙肼所致多發(fā)性神經(jīng)炎，表現(xiàn)為麻木、肌肉無(wú)力、腱反射消失等，使用異福膠囊推薦劑量不出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。異煙肼治療時(shí)可發(fā)生多種血液系統(tǒng)異常，如嗜酸性粒細(xì)胞増多、嗜中性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少和貧血。胃腸系統(tǒng)反應(yīng)包括惡心、嘔吐和上腹不適。大劑量異煙肼可致驚厥。常規(guī)劑量不引起其它神經(jīng)毒性反應(yīng)如中毒性腦病、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮、記憶喪失和毒物性神經(jīng)病。異煙肼可使癲癇病人增加癲癇發(fā)生次數(shù)。 3、吡嗪酰胺：吡嗪酰胺引起的副反應(yīng)除肝反應(yīng)之外）活動(dòng)性痛風(fēng)（吡嗪酰胺可減少尿酸的排泄）、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、關(guān)節(jié)痛、厭食。肝反應(yīng)是最常見(jiàn)的副反應(yīng)，可無(wú)癥狀只有肝功能異?；虮憩F(xiàn)為輕度發(fā)熱、乏力和肝區(qū)壓痛、臨床也可出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸，罕見(jiàn)的個(gè)別病例發(fā)生急性黃疸性肝萎縮和死亡。

1、本品任一個(gè)組份可致肝功能損害，用藥期間應(yīng)注意檢查肝功能。 （1）利福平：有肝功能損害的病人，只有必要時(shí)和在醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密監(jiān)督下使用。這些病人應(yīng)在治療前和治療期每2-4周細(xì)致地檢査肝功能，特別是SGF和SGOT，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有任何肝細(xì)胞損害傾向時(shí)應(yīng)立即停藥。一些病例，由于利福平和膽紅素在肝細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)排出，治療早期可出現(xiàn)膽紅素血癥。個(gè)案報(bào)告膽紅素可中度升高，此時(shí)轉(zhuǎn)氨酶不能做為中斷治療的指征，應(yīng)多次檢查，注意其趨勢(shì)，并結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮。由于間歇治療有發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并告訴病人不要中斷治療，因中斷治療可發(fā)生該反應(yīng)。利福平具有誘導(dǎo)酶的作用包括誘導(dǎo)r-氨基乙酰丙酸合成酶。個(gè)案報(bào)告使用利福平可使卟啉癥惡化。 （2）異煙肼：慢性肝病和腎功能異常的病人應(yīng)慎用異煙肼。嚴(yán)重的甚至致死性肝炎可發(fā)生在開(kāi)始異煙肼治療的病人，也可發(fā)生治療數(shù)月后。發(fā)生肝炎與年齡有關(guān)。凡有肝炎的前驅(qū)癥狀如疲勞、無(wú)力、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐的病人均應(yīng)細(xì)致檢査隨訪(fǎng)，凡出現(xiàn)以上癥狀或有肝損害體征，異煙肼應(yīng)立即停止使用。如繼續(xù)使用可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 （3）吡嗪酰胺：有痛風(fēng)病人要慎用本品，如岀現(xiàn)尿酸過(guò)多伴有急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎時(shí)，病人應(yīng)使用不含吡嗪酰胺的治療方案（如異福膠囊）。 2、有精神病或癲癇病史者慎用。 3、致癌作用、誘變、生育力的損害。 （1）利福平：迄今尚無(wú)關(guān)于對(duì)人的長(zhǎng)期潛在致癌作用、誘變、生育力損害的資料，只有幾例加速肺癌生長(zhǎng)的病例報(bào)告，但并不能確定其因果關(guān)系。利福平以人日平均劑量2-10倍給予小白鼠60周，在其后4-6周觀察中發(fā)現(xiàn)雌性小白鼠肝細(xì)胞癌發(fā)生增多。在同樣實(shí)驗(yàn)條件下，未在雄性小白鼠或其它品種的小白鼠或兔中發(fā)現(xiàn)有致癌作用。利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠試驗(yàn)和人體均有報(bào)告，同樣，利福平也有抗癌作用。未發(fā)現(xiàn)利福平在細(xì)菌、果蠅或鼠有誘變作用，也未發(fā)現(xiàn)利福平致試管內(nèi)人淋巴細(xì)胞的染色體畸變。用利福平處理的全血細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體斷裂增多。 （2）異煙肼：異煙肼可誘發(fā)許多株的小白鼠肺部腫瘤已有報(bào)告。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）利福平：大劑量使用時(shí)，可致嚙齒類(lèi)動(dòng)物畸形，對(duì)妊娠婦女未有對(duì)照研究報(bào)告。妊娠末期幾周使用利福平，可引起產(chǎn)后母親和嬰兒出血，給予維生素K即可糾正。 （2）異煙肼：妊娠的小白鼠使用異煙肼可致胚胎死亡已有報(bào)告。但未見(jiàn)異煙肼所致先天異常的報(bào)告。 （3）吡嗪酰胺：未見(jiàn)妊娠婦女的對(duì)照研究報(bào)告。 在權(quán)衡受益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)后可對(duì)妊娠婦女使用。由于利福平和異煙肼均能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入乳汁，故不應(yīng)哺乳，除非醫(yī)生認(rèn)為受益大于對(duì)嬰兒的潛在危險(xiǎn)。 5、兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。 6、老年用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。 7、藥物過(guò)量：本品若過(guò)量服用，應(yīng)立即停用藥物、洗胃，注入活性炭并采用對(duì)癥處理措施（包括血液透析等）。

在一項(xiàng)治療時(shí)間延長(zhǎng)到42天的小規(guī)模試驗(yàn)中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的高危者。因此對(duì)于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎發(fā)生。 在較長(zhǎng)期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類(lèi)固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的可能性。 止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為： 新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者： 1.在開(kāi)始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防， 2.在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防。 神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過(guò)重度（3或4級(jí)）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過(guò)程及治療結(jié)束后6個(gè)月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。 肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似；嚴(yán)重肝功能異常(Child'sClassI