異福酰胺膠囊

甲氨蝶呤片

?本品為復(fù)方制劑，其組份為利福平、異煙肼和吡嗪酰胺。

甲氨蝶呤。

沈陽紅旗制藥有限公司

湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20020465

國藥準(zhǔn)字H19983205

本品主要適用于結(jié)核病短程化療的強(qiáng)化期。

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病；2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??；3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

1、口服，體重33-55kg的患者每日6粒（每粒裝0.375g），飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)頓服。體重超過55kg患者，遵醫(yī)囑。 2、本品應(yīng)用于抗結(jié)核短程療法的強(qiáng)化治療階段，即療程的起初2個(gè)月。據(jù)WHO建議，在療程的起初階段，要用乙胺丁醇或鏈霉素作為第4種治療藥物，該階段之后用利福平和異煙肼繼續(xù)治療至少4個(gè)月。

口服成人一次5mg～10mg(2-4片)，一日1次，每周1～2次，一療程安全量5...

對利福平、異煙肼、吡嗪酰胺有過敏史者。

1、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等；2、肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶，γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高，長期口服可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、脂肪肝、纖維化甚至肝硬變；3、大劑量應(yīng)用時(shí)，由于本品和其代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時(shí)可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥；4、長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化；5、骨髓抑制：主要為白細(xì)胞和血小板減少，長期口服小劑量可導(dǎo)致明顯骨髓抑制，貧血和血小板下降

本品主要適用于結(jié)核病短程化療的強(qiáng)化期。

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓?。?、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

國外臨床研究資料表明： 1、利福平：易耐受，很少發(fā)生嚴(yán)重的反應(yīng)，每日或間歇方案出現(xiàn)的副反應(yīng)如下： （1）皮膚反應(yīng)較輕并能自愈，典型的包括皮膚潮紅，可伴有丘疹或不伴丘疹、較嚴(yán)重過敏反應(yīng)極為罕見。 （2）胃腸反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹部不適和腹瀉。偽膜性結(jié)腸炎曾有報(bào)告。 （3）可引起肝炎，應(yīng)定期檢查肝功能（見【注意事項(xiàng)】）。 （4）血小板減少伴或不伴紫癜，常發(fā)生于間歇方案。紫癜出現(xiàn)后立即停藥?？苫謴?fù)，紫癜出現(xiàn)后繼續(xù)服用可發(fā)生腦出血致死已有報(bào)告。少數(shù)病人可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多、嗜中性粒細(xì)胞減少、水腫、肌肉無力和肌病。 下列不良反應(yīng)多發(fā)生于間歇方案，多與免疫方面有關(guān)： （1）流感樣綜合癥，包括發(fā)熱、寒顫、頭痛、眩暈和骨痛，多發(fā)生于治療的第3至6個(gè)月，發(fā)生頻率差異很大，應(yīng)用利福平25毫克/公斤或以上，每周給藥一次，50%的病人可發(fā)生該反應(yīng)。 （2）氣短和氣喘。 （3）血壓降低和休克 （4）急性溶血性貧血。 （5）由于急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎所致急性腎功能衰竭。 長期接受含利福平方案治療的婦女，可出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)。應(yīng)事先告訴病人利福平使尿、大便、痰和汨液變成紅色，隱性眼鏡片可被著色。 2、異煙肼：異煙肼治療可出現(xiàn)嚴(yán)重的有時(shí)為致死性的肝炎。異煙肼所致多發(fā)性神經(jīng)炎，表現(xiàn)為麻木、肌肉無力、腱反射消失等，使用異福膠囊推薦劑量不出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。異煙肼治療時(shí)可發(fā)生多種血液系統(tǒng)異常，如嗜酸性粒細(xì)胞増多、嗜中性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少和貧血。胃腸系統(tǒng)反應(yīng)包括惡心、嘔吐和上腹不適。大劑量異煙肼可致驚厥。常規(guī)劑量不引起其它神經(jīng)毒性反應(yīng)如中毒性腦病、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮、記憶喪失和毒物性神經(jīng)病。異煙肼可使癲癇病人增加癲癇發(fā)生次數(shù)。 3、吡嗪酰胺：吡嗪酰胺引起的副反應(yīng)除肝反應(yīng)之外）活動(dòng)性痛風(fēng)（吡嗪酰胺可減少尿酸的排泄）、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、關(guān)節(jié)痛、厭食。肝反應(yīng)是最常見的副反應(yīng)，可無癥狀只有肝功能異常或表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、乏力和肝區(qū)壓痛、臨床也可出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸，罕見的個(gè)別病例發(fā)生急性黃疸性肝萎縮和死亡。

四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對G1S期的細(xì)胞也有延緩作用，對G1期細(xì)胞的作用較弱。

1、本品任一個(gè)組份可致肝功能損害，用藥期間應(yīng)注意檢查肝功能。 （1）利福平：有肝功能損害的病人，只有必要時(shí)和在醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密監(jiān)督下使用。這些病人應(yīng)在治療前和治療期每2-4周細(xì)致地檢査肝功能，特別是SGF和SGOT，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有任何肝細(xì)胞損害傾向時(shí)應(yīng)立即停藥。一些病例，由于利福平和膽紅素在肝細(xì)胞競爭排出，治療早期可出現(xiàn)膽紅素血癥。個(gè)案報(bào)告膽紅素可中度升高，此時(shí)轉(zhuǎn)氨酶不能做為中斷治療的指征，應(yīng)多次檢查，注意其趨勢，并結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮。由于間歇治療有發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性，應(yīng)密切監(jiān)測，并告訴病人不要中斷治療，因中斷治療可發(fā)生該反應(yīng)。利福平具有誘導(dǎo)酶的作用包括誘導(dǎo)r-氨基乙酰丙酸合成酶。個(gè)案報(bào)告使用利福平可使卟啉癥惡化。 （2）異煙肼：慢性肝病和腎功能異常的病人應(yīng)慎用異煙肼。嚴(yán)重的甚至致死性肝炎可發(fā)生在開始異煙肼治療的病人，也可發(fā)生治療數(shù)月后。發(fā)生肝炎與年齡有關(guān)。凡有肝炎的前驅(qū)癥狀如疲勞、無力、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐的病人均應(yīng)細(xì)致檢査隨訪，凡出現(xiàn)以上癥狀或有肝損害體征，異煙肼應(yīng)立即停止使用。如繼續(xù)使用可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 （3）吡嗪酰胺：有痛風(fēng)病人要慎用本品，如岀現(xiàn)尿酸過多伴有急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎時(shí)，病人應(yīng)使用不含吡嗪酰胺的治療方案（如異福膠囊）。 2、有精神病或癲癇病史者慎用。 3、致癌作用、誘變、生育力的損害。 （1）利福平：迄今尚無關(guān)于對人的長期潛在致癌作用、誘變、生育力損害的資料，只有幾例加速肺癌生長的病例報(bào)告，但并不能確定其因果關(guān)系。利福平以人日平均劑量2-10倍給予小白鼠60周，在其后4-6周觀察中發(fā)現(xiàn)雌性小白鼠肝細(xì)胞癌發(fā)生增多。在同樣實(shí)驗(yàn)條件下，未在雄性小白鼠或其它品種的小白鼠或兔中發(fā)現(xiàn)有致癌作用。利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠試驗(yàn)和人體均有報(bào)告，同樣，利福平也有抗癌作用。未發(fā)現(xiàn)利福平在細(xì)菌、果蠅或鼠有誘變作用，也未發(fā)現(xiàn)利福平致試管內(nèi)人淋巴細(xì)胞的染色體畸變。用利福平處理的全血細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體斷裂增多。 （2）異煙肼：異煙肼可誘發(fā)許多株的小白鼠肺部腫瘤已有報(bào)告。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）利福平：大劑量使用時(shí)，可致嚙齒類動(dòng)物畸形，對妊娠婦女未有對照研究報(bào)告。妊娠末期幾周使用利福平，可引起產(chǎn)后母親和嬰兒出血，給予維生素K即可糾正。 （2）異煙肼：妊娠的小白鼠使用異煙肼可致胚胎死亡已有報(bào)告。但未見異煙肼所致先天異常的報(bào)告。 （3）吡嗪酰胺：未見妊娠婦女的對照研究報(bào)告。 在權(quán)衡受益大于對胎兒的潛在危險(xiǎn)后可對妊娠婦女使用。由于利福平和異煙肼均能通過胎盤進(jìn)入乳汁，故不應(yīng)哺乳，除非醫(yī)生認(rèn)為受益大于對嬰兒的潛在危險(xiǎn)。 5、兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。 6、老年用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。 7、藥物過量：本品若過量服用，應(yīng)立即停用藥物、洗胃，注入活性炭并采用對癥處理措施（包括血液透析等）。

1、本品的致突變性，致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長期服用后，有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)；2、對生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但亦可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤其是在長期應(yīng)用較大劑量后，但一般多不嚴(yán)重，有時(shí)呈不可逆性；3、全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心、肺、肝、腎功能不全時(shí)，禁用本品。周圍血象如白細(xì)胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3時(shí)不宜用；