地特胰島素注射液

鹽酸吡格列酮分散片

地特胰島素(通過基因重組技術，利用酵母生產(chǎn)的)。1單位(U)相當于0.142mg不含鹽的無水地特胰島素。

本品主要成份為鹽酸吡格列酮?；瘜W名為:(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基}-2，4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。分子式:C19H20N2O3S·HCl分子量:392.9

諾和諾德(中國)制藥有限公司

通遼市華邦藥業(yè)有限公司

國藥準字J20140106

國藥準字H20100033

用于治療糖尿病。

對于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲類、二甲雙胍或胰島素合用 2型糖尿病的控制還應包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時很重要，在藥物維持治療時也是如此。

本品是可溶性的基礎胰島素類似物，其作用平緩且效果可以預見，作用持續(xù)時間長。與其他胰島素制劑相比，地特胰島素治療引起的體重增加較少。與其他胰島素相比較，本品引起夜間低血糖的風險較低，因而可以進行更為積極的劑量調整以實現(xiàn)血糖達標。以空腹血糖作為評價指標，地特胰島素較人NPH胰島素可以更好地控制血糖。與口服降糖藥聯(lián)合è療時，推薦地特胰島素的初始è療方案為每日一次給藥，起始劑量為10U或0.1-0.2U/kg。地特胰島素的劑量應根據(jù)病情進行個體化的調整。當?shù)靥匾葝u素作為基礎-餐時胰島素給藥方案的一部分時，應根據(jù)患者的病情，每日注射一次或兩次。本品用量因人而異。應由醫(yī)生根據(jù)患者的病情，每日注射一次或者兩次。對于為達到最佳的血糖控制而每日?射兩次的患者，晚間注射可在晚餐時、睡前或者早晨注射12小時后進行。由其他胰島素轉用本品：由中效或者長效胰島素?用本品的患者，可能需要調整?射劑量和注射時間。和所有的胰島素一樣，在轉用本品期間和在本品開始治療的幾周內，建議密切監(jiān)測血糖水平。本品和抗糖尿病藥物同時使用時，可能需要調整同時使用的短效胰島素的劑量和?射時間，或者口服降糖藥的劑量。本品和所有的胰島素一樣，對于老年患者和腎功能或肝功能不全的患者，應該密切監(jiān)測血糖水平，并根據(jù)每個患者的不同病情調整劑量。如果患者體力活動?加、日常飲食改變或者在伴發(fā)疾病期間，也可能需要調整劑量。本品經(jīng)皮下注射，皮下注射部位可選擇大腿、腹壁或者上臂。應在同一注射區(qū)域內輪換注射點。

本品為分散片，使用時可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服。早飯前或早飯后口服，通常，成人1日1次，每次服用吡格列酮15-30mg。另外根據(jù)患者性別、年齡和癥狀可作適當調整，但最大劑量為45mg。

以下患者禁用：對地特胰島素或者本品中任何其他成份過敏者。

鹽酸吡格列酮禁用于對本品或本品中任何成分過敏的病人。 現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

兒童注意事項： 本品尚未在6歲以下兒童中進行有效性和安全性的研究。曾在1型糖尿病兒童（6-12歲）和青少年（13-17歲）中進行了本品的藥代動力學研究，并與患有1型糖尿病的成人進行了比較。其藥代動力學在這些人群中沒有差別。 妊娠與哺乳期注意事項： 本品尚無治療妊娠或哺乳期婦女的臨床經(jīng)驗。動物生殖研究表明：在胚胎毒性和致畸性方面，本品與人胰島素沒有差異。 建議患有糖尿病的妊娠婦女在整個妊娠期間和計劃妊娠時采用強化血糖控制和監(jiān)測的方式治療。胰島素的需要量通常在妊娠早期減少；而在隨后的妊娠中、晚期逐漸增加。分娩后胰島素的需要量通常迅速回到妊娠前的水平。哺乳期婦女可能需要調整胰島素用量和飲食。 老人注意事項： 在老年受試者與青年受試者間，本品的藥代動力學沒有與臨床相關的差異。

用于治療糖尿病。

對于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲類、二甲雙胍或胰島素合用 2型糖尿病的控制還應包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時很重要，在藥物維持治療時也是如此。

據(jù)國外文獻報道 在世界范圍內的臨床試驗中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療在美國進行的臨床試驗中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達6個月或以上，超過450名病人療程達1年或更久。 表-1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療(劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日)，安慰劑對照的臨床試驗中，總體不良反應發(fā)生率及其類型 表-1安慰劑對照的鹽酸吡格列酮單藥治療臨床研究： 鹽酸吡格列酮治療病人中報道率達到5%的不良反應 (病人百分比) 安慰劑鹽酸吡格列酮 N=259N=606 上呼吸道感染8.513.2 頭痛6.99.1 鼻咽炎4.66.3 肌痛2.75.4 牙齒疾病2.35.3 糖尿病變化8.15.1 喉炎0.85.1 鹽酸吡格列酮與磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)合用時，臨床不良反應類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發(fā)生率增加(吡格列酮：15%，安慰劑：7%)由于不良反應(除高糖血癥外)退出臨床試驗的發(fā)生率，安慰劑組(2.8%)與鹽酸吡格列酮組(3.3%)相仿。 與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。 在美國進行的雙盲研究顯示，單藥治療時，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%，與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％。 在美國進行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%與胰島素合用時，水腫發(fā)生率最高(鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%)所有病例均僅為輕或中度。 黃斑水腫：有國外上市后的報道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重(糖尿病)黃斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關系如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應考慮是黃斑水腫可能性糖尿病患者應定期接受眼科醫(yī)師進行的常規(guī)眼科檢查除此之外，無論糖尿病患者正在接受治療或存在其它體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應迅速接受眼科醫(yī)生檢查。 骨折：在國外的一項關于2型糖尿患者(平均病程9-5年)的隨機臨床試驗中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發(fā)生率增加在平均為期34.5個月的隨訪過程中，吡格列酮組的女性患者骨折發(fā)生率為5.1%(44/870)，而安慰劑組僅為2.5%(23/905)這個差異在治療開始一年后就出現(xiàn)了，并在整個研究過程中持續(xù)存在女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠端上肢男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7%(30/1735),與安慰劑組的2.1%(37/1728)沒有明顯增加在照顧使用吡格列酮治療的患者時，尤其是女生患者，要考慮到骨折的風險，并依據(jù)目前的護理標準注意評估和維持骨骼健康。 膀胱癌：在國外開展的流行病學研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關的膀胱癌風險，長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。一項流行病學研究的中期分析顯示，總體分析結果并沒有顯示膀胱癌的風險顯著性增加（HR1.2［95％CI0.9—1.5］，但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風險有所增加（HR1.4［95％CI1.03—2.0］）。另一項流行病學研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風險的增加相關（HR1.22，［95％CI1.05—1.43］），使用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風險進一步升高（HR1.34［95％CI1.02—1.75］）。 實驗室異常 血液學：鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時，之后相對平穩(wěn)。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床血液學意義。 血清轉氨酶水平：在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793個安慰劑治療病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%。 在知情同意的臨床試驗中，未見導致肝衰竭的體質特異性藥物反應（參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響）。 CPK水平：臨床試驗中進行必要的實驗室檢查時，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次、單獨的CPK升高（超過正常上限10倍，數(shù)值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結束后出現(xiàn)CPK升高的。這些升高均得以恢復，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關系尚未明確。

本品注射劑量不足或治療中斷時，可能導致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒（特別是在1型糖尿病患者中易發(fā)生）。通常在幾小時到幾天內高血糖的首發(fā)癥狀逐漸出現(xiàn)。癥狀包括口渴、尿頻、惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚干紅、口干、食欲不振和呼氣中有丙酮氣味。在1型糖尿病患者中，出現(xiàn)高血糖事件若不予以治療，最終可能導致有潛在致死性的糖尿病酮癥酸中毒。如果胰島素的用量遠高于胰島素的需要量時可能出現(xiàn)低血糖。漏餐或進行無計劃、高強度的體力活動，可導致低血糖。血糖控制有顯著改善的患者（如接受胰島素強化治療的患者），其低血糖的先兆癥狀會有所改變，應提醒患者注意。對于病程長的糖尿病患者，常見的低血糖的先兆癥狀可能會消失。伴有其他疾病，特別是感染和發(fā)熱，通?；颊叩囊葝u素需要量會增加?；颊邠Q用不同品牌或類型的胰島素制劑，必須在嚴格的醫(yī)療監(jiān)控下進行。以下方面的變化均可能導致患者所需劑量改變：胰島素規(guī)格、品牌（生產(chǎn)商）、類型、種類（動物、人胰島素或人胰島素類似物）和/或生產(chǎn)工藝(基因重組或動物胰島素）?；颊邚钠淙粘Ｊ褂玫囊葝u素轉用本品時，可能需要調整劑量。劑量調整可能在首次注射或開始治療的幾周或幾個月內進行。和所有的胰島素治療一樣，使用本品可能會發(fā)生注射部位的反應，包括疼痛，瘙癢，蕁麻疹，腫脹和炎癥。在指定注射區(qū)域連續(xù)輪換注射點有助于減少或避免這些反應。這些反應通常在幾天或幾星期內消失。在罕見情況下，注射部位反應可能需要停止注射地特胰島素。由于可能導致重度低血糖，本品絕不能靜脈注射。與皮下注射相比較，肌肉注射吸收更快，吸收量更大。如果本品與其他胰島素制劑混合使用，其中之一或者兩者的作用特性將會改變。與單獨注射相比較，本品與快速起效的胰島素類似物（如門冬胰島素）同時使用，其最大作用將會降低和延遲。本品不能用于胰島素泵。運動員慎用。對駕駛和機械操作能力的影響低血糖可能會降低患者的注意力和反應能力。在這些能力異常重要的情況下（如在駕駛汽車和操作機械的過程中），可能會存在風險。應特別提醒患者注意避免在駕駛時出現(xiàn)低血糖，尤其是低血糖先兆癥狀不明顯或缺乏或既往經(jīng)常發(fā)生低血糖的患者。在上述情況下，應首先考慮患者能否安全操作。

治療開始之前，應向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險。當發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時，病人必須立即咨詢醫(yī)生。 服用吡格列酮過程中應定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應采取適當?shù)拇胧?。此外，停止服用吡格列酮后應繼續(xù)觀察。 一般:鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。 低血糖癥:當患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其他口服降糖藥時，有發(fā)生低血糖癥的風險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。 排卵:絕經(jīng)期前不排孵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風險。 血液學:鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標降低了2%到4%。這一變化主要出現(xiàn)在治療開始的4到12周時，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關，在血液學方面無重要的臨床意義(參見【不良反應】，實驗室異常，血液學)。 水腫:水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應謹慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫(參見【不良反應】)。 心臟:在臨床前的試驗中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負荷增加引起的心臟肥大。一有334名2型糖尿病患者參加、為期6個月的安慰劑對照研究和一有至少350名2型糖尿病的長期(1年或以上)開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質量指數(shù)無顯著增加，平均心臟指數(shù)無顯著降低。 在排除了按照紐約心臟病學協(xié)會(NYHA)標準心功能III級和IV級的病人后，在臨床試驗中未見與容量增加有關的嚴重心臟不良反應(如充血性心力衰竭等)。在鹽酸吡格列酮臨床試驗中，不包括以NYHA標準心功能III級和IV級的病人。對于NYHA標準心功能III級和IV級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。 對肝臟的影響:曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質特異的肝毒性。上市后的臨床應用中，曾報道過罕見的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人對照臨床試驗中，與安慰劑相比，曲格列酮組具臨床意義的肝酶升高(ALT超過3倍正常上限)更多見，還報道了很少見的可逆性黃疸病例。 在世界范圍內的臨床研究中，共有超過4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床研究中，超過2500名2型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和ALT升高。 在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名(0.26%)，793名安慰劑治療病人中共有2名(0.25%)出現(xiàn)過ALT超過正常上限3倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人ALT的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關。 盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結構上相似，而后者有體質特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規(guī)模更大、持續(xù)時間更長的臨床對照試驗，會有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應測定血清ALT(丙氨酸轉氨酶)水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之后此項檢查也應定期進行。當有癥狀提示病人肝功能異常，如:惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時，也應進行肝功能測定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應在實驗室測定基礎上進行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疸，應停藥。 如病人有活動性肝病的證據(jù)或ALT水平超過正常上限2.5倍，不應開始鹽酸吡格列酮治療。在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高(ALT水平在1到2.5倍正常上限之間)的病人，應加以評估，判斷肝酶升高的進程，對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應謹慎，應進行適當?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測。如血清轉氨酶水平再升高(ALT超過2.5倍正常上限)，肝功能檢查應更頻繁，直到肝酶水平恢復正?；蚧氐街委熐八健Ｈ鏏LT超過3倍正常上限，應盡快重復檢驗。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疸，鹽酸吡格列酮治療應中止。 對于使用曲格列酮出現(xiàn)過肝臟問題、肝功能異?；螯S疸的病人，目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時出現(xiàn)黃疸的病人不應使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。 實驗室檢查 為監(jiān)測血糖對鹽酸吡格列酮的反應，應定期測定FBG和HbA1C。所有病人在開始治療前及治療中均應定期進行肝酶監(jiān)測。 病人宣教 對病人進行如下宣教是很重要的。病人應堅持飲食控制，定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應激，如發(fā)熱、外傷、感染、手術等期間，治療可能需要調整，應提醒病人及時咨詢。 應告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每兩個月進行一次，以后也要定期進行。應告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應及時就醫(yī)。 應告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進餐無關。如漏服，次日不應加倍服藥。 當與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應用時，會有發(fā)生低血糖的風險，以及其癥狀、治療和易導致低血糖發(fā)生的情況均應向病人及親屬說明。 對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始，有可能需考慮采取避孕措施。