利伐沙班片

鹽酸二甲雙胍緩釋片

本品主要成份為利伐沙班。化學(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

主要成份：鹽酸二甲雙胍。

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司

Bristol-MyersSquibbCompany

國藥準(zhǔn)字H20203299

H20110273

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

單獨(dú)使用本品，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹(jǐn)慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后，應(yīng)根據(jù)個體情況確定治療持續(xù)時間。應(yīng)基于一過性危險因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）進(jìn)行短期治療（3個月），并應(yīng)基于永久性危險因素或者特發(fā)性DVT進(jìn)行長期治療。對于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個月的經(jīng)驗尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見[注意事項]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險。在決定是否將某個干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時，必須權(quán)衡出血風(fēng)險的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因為在胃遠(yuǎn)端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達(dá)4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。對治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5時，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，INR值會出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險時：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個體化。 本品通常隨晚餐單次服藥，為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。 治療開始和調(diào)整劑量期間(見推薦的服藥計劃)，測定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨(dú)使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ?。 監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。 對于通常單純飲食控制血糖良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 推薦服藥計劃 成人-通常，低于1500毫克/日的劑量時，臨床上沒有明顯的反應(yīng)。但是為了減少胃腸道不良反應(yīng)，建議從小量開始服用，逐漸增加劑量。 通常鹽酸二甲雙胍緩釋片的起始劑量為500毫克，1次/日隨晚餐服用。每周劑量增加500毫克，最大劑量至2000毫克，1次/日隨晚餐服用。如果用至2000毫克，1次/日，血糖仍沒控制滿意，可以考慮改用1000毫克，2次/日試驗性治療。如果還需要更大量的二甲雙胍，應(yīng)當(dāng)使用鹽酸二甲雙胍片2550毫克/日的最大劑量，分次服用。 一項由使用鹽酸二甲雙胍片治療轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片治療的隨機(jī)實(shí)驗，結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片1次/日的治療，最高至2000毫克，1次/日，轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。 從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療 除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內(nèi)滯留時間長，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。 與磺脲類藥物聯(lián)合使用 如果服用最大推薦劑量的本品數(shù)周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物原發(fā)或繼發(fā)失效，目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優(yōu)降糖)之間相互作用的臨床和藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)。 聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。(見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明)。 如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品、胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。 與胰島素在成人中聯(lián)合使用 開始加用本品治療時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500毫克，1次/日。如果患者的反應(yīng)不夠時，1周后增加500毫克，此后可以每周增加500毫克直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2000毫克。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dl以下時，建議減低胰島素劑量的10%～25%。或遵醫(yī)囑。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個體化的調(diào)整。

利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等）、肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB和C級的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全(如血肌酐水平≥1.5mg/dl(男)，≥1.4mg/dl(女)或肌酐清除率異常)。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴(yán)重心肺疾患。 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標(biāo)造影劑的病人應(yīng)暫停應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產(chǎn)品可導(dǎo)致腎功能的急性改變。 4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中的任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等。 7.酗酒。 8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

兒童注意事項： 鹽酸二甲雙胍緩釋片在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實(shí)。 妊娠與哺乳期注意事項： 目前尚未在孕婦進(jìn)行充分、嚴(yán)格對照的臨床研究，鹽酸二甲雙胍緩釋片在孕婦使用的療效和安全性尚不明確，因此孕婦禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。二甲雙胍可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。 老人注意事項： 老年患者隨年齡增大腎功能會出現(xiàn)生理性減退，因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對老年患者不應(yīng)接受最大劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片治療。對80歲以上的老年患者不應(yīng)使用鹽酸二甲雙胍緩釋片，除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實(shí)沒有降低。

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

單獨(dú)使用本品，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高（參見[警示語]及[注意事項])?出血風(fēng)險（參見[注意事項])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])臨床試驗由于臨床試驗實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個月（5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險在ROCKETAF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗研究中的出血事件*?對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進(jìn)行了計數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗研究中的出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準(zhǔn)確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾病：粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅文懠膊。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細(xì)胞損傷）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

本品為降血糖藥，可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，可使h、HbAlc下降1%-2%。其降血糖的機(jī)制是：1.增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用。2.增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等。3.抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。4.抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖。與胰島素作用不同，本品無促進(jìn)脂肪合成作用，對正常人無明顯降血糖作用，對2型糖尿病單獨(dú)應(yīng)用時一般不引起低血糖。文獻(xiàn)報道，鹽酸二甲雙胍大鼠口服LD50為1.0g/kg，皮下注射LD50為0.3g/kg。

詳見說明書，請仔細(xì)閱讀并遵醫(yī)囑。

一般注意事項： 監(jiān)測腎功能――二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增加，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性隨之增加。因此血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)該接受本品治療。由于腎臟功能隨著年齡有所下降，接受治療的老年患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡≥80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測腎臟功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。(見警告和【用法用量】) 開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測、評價腎功能。而預(yù)料到會發(fā)生腎功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁的檢測腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功能受損的證據(jù)則停用。 影響腎功能或二甲雙胍分布的藥物的合并使用――可能影響腎功能或者導(dǎo)致血流動力學(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。(見【藥物相互作用】) 血管內(nèi)注射碘化造影劑進(jìn)行放射檢查(例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽道造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查)―靜脈內(nèi)使用碘化物對照檢查會導(dǎo)致腎功能的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發(fā)生乳酸酸中毒(見【禁忌】)。因此，計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態(tài)――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以伴發(fā)乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)――需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時停用本品(除了不限制進(jìn)食和液體的小手術(shù))，直到飲食恢復(fù)，腎功能恢復(fù)后再開始服用。 飲酒――已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。 肝功能受損――一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。 維生素B12水平――據(jù)報道，鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委煛?某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2～3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化――既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗室化驗異?；蚺R床異常(特別是乏力或難于言表的不適)應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?見警告) 低血糖――單獨(dú)接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少，或大運(yùn)動量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物和胰島素)，飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。 老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。 血糖控制不良――固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。 經(jīng)過一段時間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進(jìn)展或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)降低，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨(dú)治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效。這時應(yīng)當(dāng)考慮改變治療、包括開始胰島素治療。