利伐沙班片

鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）

本品主要成份為利伐沙班。化學(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍?；瘜W(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司

青島百洋制藥有限公司

國藥準字H20203299

國藥準字H20193408

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后，應(yīng)根據(jù)個體情況確定治療持續(xù)時間。應(yīng)基于一過性危險因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）進行短期治療（3個月），并應(yīng)基于永久性危險因素或者特發(fā)性DVT進行長期治療。對于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個月的經(jīng)驗尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見[注意事項]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險。在決定是否將某個干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時，必須權(quán)衡出血風(fēng)險的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。對治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，INR值會出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進INR升高。對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標準起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險時：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到ChildPughB級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據(jù)療效和耐受個體化調(diào)整劑量。本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ?。推薦的服藥計劃腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時用一杯水送服，根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉(zhuǎn)變后要嚴密監(jiān)測血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內(nèi)滯留時間長，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500mg每日一次。如果患者的反應(yīng)不夠時，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進行個體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應(yīng)評估患者的腎功能，隨后應(yīng)定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調(diào)整劑量，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量，本品不適于腎小球濾過率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暫時停藥eGFR在45~60mL/min/l.73m2之間的患者應(yīng)在進行碘化造影成像時或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。

利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到ChildPughB和C級的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

嚴重的腎功能衰竭（eGFR可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴重感染、休克；可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克；嚴重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等；已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏；任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病昏迷前驅(qū)期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

兒童注意事項： 兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 對于計劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險。 哺乳期婦女，二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 老人注意事項： 由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進行調(diào)整二甲雙胍的劑量。

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高（參見[警示語]及[注意事項])?出血風(fēng)險（參見[注意事項])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])臨床試驗由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個月（5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險在ROCKETAF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗研究中的出血事件*?對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調(diào)整劑量以實現(xiàn)目標INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗研究中的出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾病：粒細胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅文懠膊。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷）免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

藥理作用：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。??毒理作用：遺傳毒性本品Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠給與鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達到在血漿的水平。致癌性大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計算相當(dāng)于二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍致癌作用的證據(jù)。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發(fā)現(xiàn)致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。

詳見說明書，請仔細閱讀并遵醫(yī)囑。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例已導(dǎo)致死亡、低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒發(fā)病往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和腹痛。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸/丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險因素包括腎損傷、合并用藥（如碳酸肝酶抑制劑托吡酯）、年齡在65歲及以上、使用造影劑的放射檢查、手術(shù)和其他操作、缺氧狀態(tài)（如急性充血性心衰）、飲酒過量、肝損傷。提供了對于高風(fēng)險人群降低二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險的方法［見用法用量、禁忌、注意事項］。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即停止服用本品并開始住院的一般性支持治療，建議立即進行血液透析［見注意事項］。一般注意事項乳酸酸中毒：上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報告，包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風(fēng)險，尤其是高風(fēng)險的患者。如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即開始住院的一般性支持治療，同時立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動力學(xué)狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進行透析），經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解和痊愈。應(yīng)對患者及其家人進行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī)。對于每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險因素，推薦以下的方法降低風(fēng)險和進行管理：腎功能損傷—上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經(jīng)腎排泄，嚴重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：1、在開始治療前，檢測估算的腎小球濾過率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者應(yīng)禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。3、所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風(fēng)險的患者（如老年人），應(yīng)當(dāng)更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險，如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動力學(xué)改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險增加有關(guān)，因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應(yīng)密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導(dǎo)致急性腎功能改變，發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進行碘化造影成像時或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。外科手術(shù)—在手術(shù)或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時應(yīng)暫時停用本品。組織缺氧狀態(tài)―上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān)，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停止服用本品。過量飲酒―已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損―已經(jīng)有一些肝損傷患者進展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指數(shù)），一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏。某些個體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會有益。低血糖：單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進食過少、大運動量后沒有補充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達到85g都沒有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。