塞來昔布膠囊

骨化三醇膠丸

本品主要成份及其化學名稱為：塞來昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氫-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺。 化學結構式： 分子式：C17H14F3N3O2S 分子量：381.38

骨化三醇

輝瑞制藥有限公司

Catalent Germany Eberbach GmbH

國藥準字J20140072

國藥準字J20150011

在決定使用本品前，應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標，在最短治療時間內使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。 1)用于緩解骨關節(jié)炎的癥狀和體征。 2)用于緩解成人類風濕關節(jié)炎的癥狀和體征。 3)用于治療成人急性疼痛。（見[臨床試驗]） 4)用于緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

1．絕經后骨質疏松； 2．慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析病人之腎性骨營養(yǎng)不良癥； 3．術后甲狀旁腺功能低下； 4．特發(fā)性甲狀旁腺功能低下； 5．假性甲狀旁腺功能低下； 6．維生素D依賴性佝僂??； 7．低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。

在決定使用本品前，應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治...

應根據(jù)每個病人血鈣水平小心制定本品的每日最佳劑量。開始以本品治療時，應盡可能使用...

在臨床對照研究中，已有大約4250 例骨關節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風濕關節(jié)炎(RA)患者和1050例術后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500 例患者接受的每日總劑量達200mg（100mg 每日兩次或200mg 每日一次）或更高，包括400 多例患者接受每日總劑量達800mg（400mg 每日兩次）。約有3900 例患者接受上述劑量6 個月或6 個月以上，其中約2300 例患者達一年或一年以上，124 例達2年或2年以上。 由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發(fā)生率是不恰當?shù)?，而且臨床研究中的不良反應發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關性及估計其發(fā)生率提供參考。 上市前的關節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件： 在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12 項臨床研究中，不良事件導致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛（在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8% 和 0.7%）。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而

由于骨化三醇能產生維生素D的作用，所以可能發(fā)生的不良反應與維生素D過量相似，如高血鈣綜合癥或鈣中毒 (取決于高血鈣的嚴重程度及持續(xù)時間) 。偶見的急性癥狀包括食欲減退，頭痛，嘔吐和便秘。慢性癥狀包括營養(yǎng)不良，感覺障礙，伴有口渴的發(fā)熱，尿多，脫水，情感淡漠，發(fā)育停止以及泌尿道感染。長達15年臨床使用本品治療所有適應癥，結果顯示不良反應的發(fā)生率很低，包括高鈣血癥在內的發(fā)生率為0.001%或更低。并發(fā)高鈣和高磷血癥的病人 (濃度大于6mg/100ml或1.9mmol/l) 可能發(fā)生軟組織鈣化，這些表現(xiàn)可通過放射學檢查而觀察到。腎功能正常的病人，慢性高鈣血癥也許與血肌酐增高有關。由于骨化三醇的生物半衰期較短，其藥代動力學研究表明，停藥或減量數(shù)天后升高的血鈣即回復正常范圍，這一過程要比維生素D3快許多。對敏感體質的病人可能會發(fā)生過敏反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥：致畸作用： 妊娠期分級C 級。在口服劑量150mg/kg/day 時（按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2 倍相當），可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加，如：肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項關于大鼠的研究中，其中一項研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時（按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應用本品的研究。只有當考慮潛在的益處大于對胎兒的危害時才可考慮在妊娠期使用塞來昔布。 非

在決定使用本品前，應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標，在最短治療時間內使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。 1)用于緩解骨關節(jié)炎的癥狀和體征。 2)用于緩解成人類風濕關節(jié)炎的癥狀和體征。 3)用于治療成人急性疼痛。（見[臨床試驗]） 4)用于緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

1．絕經后骨質疏松； 2．慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析病人之腎性骨營養(yǎng)不良癥； 3．術后甲狀旁腺功能低下； 4．特發(fā)性甲狀旁腺功能低下； 5．假性甲狀旁腺功能低下； 6．維生素D依賴性佝僂??； 7．低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。

1.作用機理：本品是非甾體類抗炎藥,動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機理是通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對同工酶—環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。在動物結腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進展。 2.臨床藥理： 血小板 在健康志愿者的臨床試驗中，本品單劑量最高達800mg 和多劑量600mg 每日兩次，最長達7 天（高于推薦的治療劑量），對血小板聚集的減少或出血時間的延長沒有影響。因為沒有對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預防心血管疾病。本品對血小板是否有任何作用可能增加與本品有關的嚴重心血管血栓性不良事件風險，尚不清楚。 液體儲留 通過在腎髓質亨利氏袢的升襻、以及可能的遠端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2 合成可能導致水鈉潴留。在集合管中，PGE2 通過抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。 致癌作用，誘導突變，生殖損害： 塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg 每日兩次的2-4 倍相當）

骨化三醇是維生素D3的最重要活性代謝產物之一。通常在腎臟內由其前體25-羥基維生素D3 (25-HCC) 轉化而成，正常生理性每日生成量為0.5～1.Oμg，并在骨質合成增加期內（如生長期或妊娠期）其生成量稍有增加。骨化三醇促進腸道對鈣的吸收并調節(jié)骨的礦化。單劑量骨化三醇的藥理作用大約可持續(xù)3-5天。骨化三醇在調節(jié)鈣平衡方面的關鍵作用，包括對骨骼中成骨細胞活性的刺激作用，為治療骨質疏松癥提供了充分的藥理學基礎。腎性骨營養(yǎng)不良的患者，口服本品使腸道吸收鈣的能力恢復正常，糾正低血鈣，及過高的血堿性磷酸酶和血甲狀旁腺素濃度。本品能減輕骨與肌肉疼痛，并矯正發(fā)生在纖維性骨炎和其他礦化不足病人中的組織學改變。維生素D依賴性佝僂病病人，血中骨化三醇水平降低或缺失。由于腎臟內生產骨化三醇不足，可考慮本品作為一種替代性治療。維生素D抵抗性佝僂病病人和低磷血癥的病人中，血鈣水平降低，本品治療能降低磷的管式清除，并結合磷制劑的治療，恢復骨的生長。即使在很高劑量，無證據(jù)表明維生素D對人具有致畸作用。

警告 心血管影響 心血管血栓性事件 長期使用本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件，心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的，在APC試驗中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡，心肌梗塞或中風復合終點的相對風險（RR）為3.4（95%CI：1.4-8.5），本品200mg每日兩次的相對風險為2.5（95%CI：1.0-6.4）（見特別研究-腺瘤息肉研究）。 所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，都可能有類似的風險，已知有心血管疾病或有心血管疾病危險因素的患者，其風險可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風險最小化，應盡可能在最短療程內使用最低有效劑量，即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應對此類事件的發(fā)生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應采取的步驟?；颊邞摼柚T如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發(fā)生后該馬上尋求醫(yī)生幫助。 尚沒有一致的證據(jù)證明，使用NSAID所增加的嚴重心血管血栓性事件的風險，會因同時服用阿司匹林而減輕，同時使用阿司匹林和本品使嚴重胃

高血鈣同本品的治療密切相關。對尿毒癥性骨營養(yǎng)不良病人的研究表明，高達40%使用骨化三醇治療的病人中發(fā)現(xiàn)高血鈣。飲食改變 (例如增加奶制品的攝入) 以至鈣攝入量迅速增加或不加控制地服用鈣制劑均可導致高血鈣。應告知病人及其家屬，必須嚴格遵守處方飲食，并教會他們如何識別高鈣血癥的癥狀。一旦血鈣濃度比正常值 (9～11mg/100ml，或2250-2750μmol/l) 高出1mg/100ml，或血肌酐升高到大于120μmol/l，應立即停止服用本品直至血鈣正常。 (詳見“【用法用量】”) 腎功能正常的患者，慢性高血鈣可能與血肌酐增加有關。臥床病人，如術后臥床病人發(fā)生高血鈣機會更大些。 骨化三醇能增加血無機磷水平，這對低磷血癥的病人是有益的，但對腎功能衰竭的病人來說則要小心不正常的鈣沉淀所造成的危險。在這種情況下，要通過口服適量的磷結合劑或減少磷質攝入量將血磷保持在正常水平 (2～5mg/100ml或0.65～1.62mmol/l) 。患維生素D抵抗性佝僂病病人 (家族性低磷血癥) ，以本品治療時應繼續(xù)口服磷制劑。但必須考慮到本品可能促進腸道對磷的吸收，這種作用可能使磷的攝入需要量減少。因此需