達沙替尼片

替吉奧膠囊

本品主要成份為達沙替尼。

本品為復方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

國藥準字H20133271

H20100229

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

應當由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行治療。PH+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg,每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。PH+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服(見【注意事項】)片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續(xù)時間：在臨床試驗中，本品治療均持續(xù)至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解(CCyR)后停止治療的影響進行研究。為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年P(guān)h+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg,每日2次。不良反應發(fā)生時的劑量調(diào)整：骨髓抑制：在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓

替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 1、可根據(jù)患者情況，參照下述標準增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個周期內(nèi)增量不得超過一個劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經(jīng)驗)。 3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。 4、基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發(fā)癥如縱膈炎。

詳見說明書。

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無充分的達沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動物研究已經(jīng)證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關(guān)達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達沙替尼的物理化學數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學

妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗結(jié)果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

1. 避免與CYP3A4強效抑制劑或誘導劑合用；2. 監(jiān)測心電圖，避免QT間期延長；3. 監(jiān)測血藥濃度，必要時調(diào)整劑量；4. 避免與食物同服，應空腹或餐后2小時服用；5. 定期監(jiān)測血常規(guī)，注意出血風險；6. 孕婦及哺乳期婦女慎用；7. 兒童用藥需在醫(yī)生指導下進行。

1.慎用[下列患者應慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會加重糖耐量異常)； 6.有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者(可能導致癥狀加重或病情進展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會加重癥狀)； 9.老年患者(詳見【老年用藥】)。 2.重要的注意事項 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當?shù)南疵撈?詳見【藥物相互作用】)。 3.有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時會產(chǎn)生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 4.曾報告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴重感染性疾病(敗血病)導致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應】)。