信達生物PD-1抑制劑遭美國監(jiān)管局拒絕 PD-1抑制劑用于治療哪類疾病？

近日，禮來/信達生物PD-1抑制劑Tyvy（咨詢委員會會議前，F(xiàn)DA內(nèi)部審查已經(jīng)對Tyvyt發(fā)布了壓倒性的負面評價，表明該機構(gòu)不愿意僅根據(jù)中國臨床數(shù)據(jù)考慮批準一種藥物，根據(jù)國外生物制藥網(wǎng)站FIercePD-Pharma的報道。

目前，禮來/信達生物正在等待FDA的批準：治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSC）患者，將Tyvyt聯(lián)合化療一線診斷。然而，F(xiàn)DA網(wǎng)站上的一份文件顯示，在FDA審查員看來，僅在中國進行的三期臨床試驗不足以支持美國的批準，只支持Tyvt的上述應(yīng)用。

盡管FDA似乎已經(jīng)下定決心拒絕，但該機構(gòu)現(xiàn)在要求一家獨立的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）在周四舉行的會議上討論和投票。對于一些中國制造的癌癥免疫療法，這些癌癥免疫療法有望以較低的價格進入美國市場，該機構(gòu)對Tyvyt的強硬立場可能是一個預(yù)兆。

正如FDA所指出的，與默沙東Keytruda等既有檢查點抑制劑的肺癌試驗非常相似的是被稱為Orient-11的Tyvy試驗。然而，不同的是，Orient-11只在中國進行，而不是作為一項全球研究。

FDA指出，使用單一國家試驗的國外數(shù)據(jù)申請藥物，標志著與藥物開發(fā)的一貫方法背離了幾十年（多地區(qū)臨床試驗）。FDA認為，Orient-11的結(jié)果不適合美國患者，考慮到單一國家的性質(zhì)。

更重要的是，這項研究測定了Tyvyt方案的主要目標，即在多大程度上可以延緩腫瘤的進展或死亡，也就是所謂的無進展生存期（PFS）。但FDA已獲批PD-1/L1抑制劑在同一環(huán)境下使用，在延長生命方面具有更多臨床意義的數(shù)據(jù)。例如，在里程碑式Keynote-189試驗中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可將一線非鱗片NSCLC患者的死亡風險降低一半。Keytruda已經(jīng)成立為美國一線轉(zhuǎn)移式NSCLC的標準治療方案，以此發(fā)現(xiàn)和其他試驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

FDA用不符合美國監(jiān)管標準或不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終端(PFS)，采取嚴厲的語氣批評Orient-11試驗在沒有FDA咨詢或監(jiān)督的情況下進行。該機構(gòu)補充說，只有將Tyvyt與批準的PD-1療法進行比較，F(xiàn)DA才能確定該新藥的療效。

根據(jù)國外數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA以前有過一個先例，可以批準藥物，特別是針對服務(wù)不足的患者的新療法。但該機構(gòu)表示，Tyvyt不值得監(jiān)管靈活性，因為許多類似的藥物都有更成熟的患者生存數(shù)據(jù)。該機構(gòu)表示，Tyvyt申請不能滿足美國患者的需求。

原本2015年獲得信達生物Tyvyt許可的禮來，在看到2020年Orient-11試驗積極數(shù)據(jù)后，在禮來為Tyvyt的美國權(quán)利預(yù)付2億美元的情況下，雙方在2020年擴大了合作關(guān)系。目前國內(nèi)已獲得包括一線NSCLC在內(nèi)的多種癌癥適應(yīng)癥的認可。

FDA內(nèi)部審查的負面意見并不令人吃驚。上周五，在《柳葉刀腫瘤學》雜志上發(fā)表的一篇評論中，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任瑞克森和他的同事Harpretsing表示了同樣的觀點。在這篇文章中，美國國際藥物開發(fā)與監(jiān)管協(xié)調(diào)的所謂混亂狀態(tài)中，真正的橋梁將是國際多中心臨床試驗，而不是單一的國家試驗。

李來認為，根據(jù)良好的研究，這種藥物的風險和好處是顯而易見的，并且這項研究的結(jié)果確實適用于美國人民，這是在周四的一次投資者電話會議上談到Tyvyt和Orient-11的時候。

信達生物在上周四會議的簡報中表示，Tyvyt在中國和美國患者之間產(chǎn)生了類似的生物醫(yī)學效應(yīng)，以支持這一觀點。此外，該公司指出，非亞裔和亞裔患者的生存率和腫瘤進展結(jié)果相對一致，根據(jù)FDANSCLC檢查點抑制劑的分析。

此外，公司表示，Orient-11試驗中的Tyvyt療效數(shù)據(jù)與其它抗PD-1/L1試驗主要針對西方患者的數(shù)據(jù)類似。在Orient-11試驗中，Tyvyt加化療將疾病進展或死亡風險降低了52%，與單純化療相比；Tyvyt+化療組中的PFS為8.9月，而化療組為5月。在Keynote-189試驗中，Keytruda顯示了類似的結(jié)果：中位PFS為9月，而Keytruda+化療組為4.9月。

截至2021年9月，Tyvyt+化療在更重要的患者生存指標方面降低了35%的死亡風險。在事先指定的最終分析中，這一結(jié)果似乎不如Keytruda+化療令人印象深刻，該方案降低了44%的死亡風險。

盡管如此，這個機構(gòu)的立場可能已經(jīng)發(fā)生了變化，也可能是幾年前我們就誤會了，腫瘤學總裁JakeVakeVannarden承認。

JakeVanNarden在2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上發(fā)表的評論是指FDA腫瘤卓越中心主任RichardPazdur。會上，RichardPazdur鼓勵中國公司以更低的成本為美國PD-1/L1帶來競爭，通過在中國復(fù)制外國試驗。當時，RichardPDPazdur譴責西方PD-1/L1開發(fā)商的高價。

這條評論，無形中激發(fā)了將中國制造的PD-1/L1抑制劑引入美國的熱情。除了禮來和信達生物，后來諾華還與百濟神州合作開發(fā)了tislizmab（替雷利珠單抗），EQRx獲得了基石制藥Sugelimab（舒格利單抗）的獨家權(quán)益。除此之外，其他公司也達成了類似的交易。

這些企業(yè)要么直言不諱，要么間接表示自己的產(chǎn)品將以折扣價進入超重磅的美國免疫腫瘤市場。比如周四的電話會議上，禮來Vannarden吹噓自己對Tyvyt的顛覆定價策略。

但快進今天，F(xiàn)DA在其內(nèi)部審查文件中特別指出，盡管這似乎是2019年P(guān)azdur評論的一個退步，但FDA的審查標準是眾所周知的。該機構(gòu)寫道，F(xiàn)DA可能不會考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決定，成本和藥品定價不應(yīng)被視為ODAC會議的討論主題。

在即將到來的會議上，ODAC成員唯一的問題是是否需要進行更多反映美國人民的臨床試驗，然后才能最終決定Tyvyt。FDA不需要遵循ODAC的建議，但通常是這樣。

FDA關(guān)于Tyvyt的審查決定可以作為其他所有中國制造PD-1/L1產(chǎn)品的基準，這些產(chǎn)品正向FDA提交上市申請。根據(jù)FDA的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，完全或主要基于來自中國的臨床數(shù)據(jù)，有25多個腫瘤學申請計劃正在提交或正在審查中。