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TCR-T療法簡(jiǎn)介及發(fā)展歷史 TCR-T療法臨床研究進(jìn)展

近幾年,基于T細(xì)胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破,其中最為突出的是CAR-T療法,此外基于T細(xì)胞的免疫治療技術(shù)TCR-T的研究應(yīng)用在實(shí)體瘤中也初現(xiàn)曙光,憑借其能夠靶向腫瘤內(nèi)多種抗原的優(yōu)勢(shì),吸引了越來(lái)越多人的關(guān)注。

TCR-T療法簡(jiǎn)介及發(fā)展歷史

細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法(TCR-T療法)是通過(guò)向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體(融合抗原結(jié)合域及細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域)或者TCRα/β異二聚體,來(lái)提高特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力,使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效地識(shí)別靶細(xì)胞、在體內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)。TCR-T療法不僅可以像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤,還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。目前TCR-T療法主要瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤市場(chǎng),在國(guó)際上已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。

TCR-T行業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了1999-2005年的探索期從2006年開始發(fā)展期。最早的TCR-T療法研究報(bào)道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時(shí)發(fā)現(xiàn)TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者外周血淋巴細(xì)胞后,可在體外產(chǎn)生具有腫瘤反應(yīng)性的細(xì)胞毒性T淋巴。此后,TCR-T技術(shù)在發(fā)展過(guò)程中經(jīng)歷了四次迭代:

第一代TCR-T是從患者T細(xì)胞中分離出腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞亞群,經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸治療。由于這種T細(xì)胞克隆數(shù)量極少,個(gè)體差異很大,因此很難產(chǎn)業(yè)化。

第二代TCR-T是通過(guò)克隆上述腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞,獲取其TCR基因序列,再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細(xì)胞上,這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能。

第三代TCR-T是通過(guò)優(yōu)化TCR的親和力,使其能夠更好地識(shí)別腫瘤抗原,再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細(xì)胞上,整體提高TCR-T的成藥性。

第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原(Neoantigen)的高特異性細(xì)胞療法,腫瘤應(yīng)答和安全性大幅提高,但由于個(gè)體突變差異,治療可及性還有待進(jìn)一步研究。

TCR-T療法臨床研究進(jìn)展

2022年1月25日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kimmtrak(tebentafusp-tebn,IMCgp100)用于 HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的CD3-T細(xì)胞接合劑。成為全球首個(gè)上市的TCR藥。

根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù),截至目前,全球處于臨床前及以上研究階段的藥物共有117個(gè),其中臨床前61個(gè)、臨床1期30個(gè)、臨床2期23個(gè)。全球在研的TCR-T項(xiàng)目中,70%以上適應(yīng)癥為實(shí)體瘤,主要包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點(diǎn)來(lái)看,癌-睪丸(CT)抗原依然是研發(fā)熱點(diǎn),靶向NY-ESO-1的項(xiàng)目數(shù)量位居前列。

此外,目前TCR-T療法進(jìn)展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等,均處在II期臨床研究階段。

當(dāng)前全球已經(jīng)展開的“免疫細(xì)胞治療”臨床研究,在ClinicalTrial.gov上注冊(cè)的有9003項(xiàng),其中,中國(guó)有1020項(xiàng),位居全球第二位。全球制藥巨頭積極布局細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域,加速了臨床應(yīng)用進(jìn)程。國(guó)內(nèi)企業(yè)中,香雪精準(zhǔn)、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中,香雪精準(zhǔn)的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國(guó)內(nèi)首個(gè)TCR-T臨床試驗(yàn)許可

藥品資訊

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  • 阿莫西林在某些情況下可以用于治療盆腔炎,但是否適用需要根據(jù)具體病情和醫(yī)生的指導(dǎo)來(lái)判斷。阿莫西林是一種廣譜抗生素,它能夠有效對(duì)抗多種細(xì)菌,包括一些可能導(dǎo)致盆腔炎的細(xì)菌。然而,盆腔炎可能由多種不同的病原體

  • 阿莫西林是一種常用的抗生素,它在治療某些由細(xì)菌感染引起的疾病時(shí)是有效的,但并不是用來(lái)治療胃疼的常規(guī)藥物。胃疼可能由多種原因引起,包括胃酸過(guò)多、胃炎、胃潰瘍等,而阿莫西林主要針對(duì)的是細(xì)菌感染。對(duì)于胃疼的

  • 阿莫西林是一種常用的抗生素,可以在一定程度上治療由細(xì)菌引起的嗓子發(fā)炎。然而,并非所有嗓子發(fā)炎都是由細(xì)菌引起的,也有可能是病毒或其他原因?qū)е?,因此在使用阿莫西林之前,最好先確定嗓子發(fā)炎的具體原因。嗓子發(fā)

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  • 阿莫西林可以用于治療宮頸炎,但是否適合使用需要根據(jù)具體情況和醫(yī)生的指導(dǎo)。阿莫西林是一種廣譜抗生素,能夠抑制多種細(xì)菌的生長(zhǎng),包括一些可能導(dǎo)致宮頸炎的細(xì)菌。然而,宮頸炎的原因多種多樣,包括細(xì)菌、病毒、真菌

  • 阿莫西林作為一種廣譜抗生素,在某些情況下可以用于治療膽囊炎。然而,是否適用于所有膽囊炎患者需要根據(jù)具體病情和醫(yī)生的診斷來(lái)決定。膽囊炎的治療通常需要綜合考慮患者的整體狀況和炎癥的嚴(yán)重程度。阿莫西林因其抗

  • 阿莫西林是一種常用的抗生素,可以用于治療尿道炎。尿道炎是由細(xì)菌引起的尿道感染,阿莫西林作為一種廣譜抗生素,能夠有效地對(duì)抗多種細(xì)菌,包括那些可能引起尿道炎的細(xì)菌。在治療尿道炎時(shí),阿莫西林的作用機(jī)制是通過(guò)

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  • 阿莫西林是一種常用的抗生素,對(duì)于感冒咳嗽是否有效,需要根據(jù)具體情況來(lái)判斷。感冒咳嗽多數(shù)是由病毒引起的,而阿莫西林主要針對(duì)細(xì)菌感染。因此,如果感冒咳嗽是由細(xì)菌感染引起的,使用阿莫西林可能會(huì)有一定的療效。

  • 阿莫西林在一定程度上可以治療咽炎,但并非所有咽炎都適用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,主要用于治療由敏感細(xì)菌引起的感染。對(duì)于細(xì)菌性咽炎,阿莫西林能夠抑制細(xì)菌生長(zhǎng),減輕炎癥反應(yīng),從而緩解癥狀。然而,咽炎也可

  • 阿莫西林在一定程度上可以治療咳嗽,但這并不是其主要作用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,主要用于治療由細(xì)菌引起的感染。如果咳嗽是由細(xì)菌性感染引起的,如急性支氣管炎或肺炎,使用阿莫西林可能會(huì)有所幫助。然而,大

  • 阿莫西林作為一種廣譜抗生素,在治療闌尾炎方面具有一定的作用,但并非所有闌尾炎患者都適用。阿莫西林主要針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌引起的感染,對(duì)于闌尾炎初期,如果是由這些細(xì)菌引起的,阿莫西林可以發(fā)

  • 腸炎吃阿莫西林可能有效,但并非所有情況都適用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,對(duì)某些細(xì)菌引起的腸炎有治療作用。然而,腸炎的原因多樣,包括病毒、細(xì)菌和寄生蟲等。對(duì)于非細(xì)菌性腸炎,使用阿莫西林不僅無(wú)效,還可能破

  • 阿莫西林在某些情況下可以用于治療腹瀉,但并不是所有腹瀉都適用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,主要用于治療由敏感細(xì)菌引起的感染。如果腹瀉是由細(xì)菌引起的,例如沙門氏菌或志賀氏菌感染,那么在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用阿莫

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  • 阿莫西林在治療膽囊炎方面具有一定的效果,但并非所有膽囊炎都適用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,主要用于治療由敏感細(xì)菌引起的感染。對(duì)于由細(xì)菌感染引起的膽囊炎,阿莫西林可以發(fā)揮其抗菌作用,幫助控制感染。然而,

  • 阿莫西林在某些情況下可以用于治療胃炎。阿莫西林是一種廣譜抗生素,它能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,從而對(duì)多種細(xì)菌產(chǎn)生殺滅作用。在胃炎的治療中,如果胃炎是由幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)引

  • 阿莫西林在某些情況下可以用于治療胃病,但并非所有胃病都適用。阿莫西林是一種廣譜抗生素,主要用于治療由細(xì)菌引起的感染。在胃病的治療中,如果病因是由幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)引起的

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