路易體癡呆疾病病因

一、發(fā)病原因

　　病因迄今不明，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)α-突觸核蛋白(α-synuclein)為L(zhǎng)ewy體結(jié)構(gòu)的主要成分，部分DLB及家族性帕金森病患者存在α-突觸核蛋白基因突變，使α-突觸核蛋白由可溶性轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄?，發(fā)生異常聚集，推測(cè)α-突觸核蛋白基因突變可能與DLB及PD的發(fā)病有關(guān)。DLB很少有家族遺傳傾向，但日本曾報(bào)道過(guò)家族性DLB患者。盡管有報(bào)告表明部分DLB患者與AD患者均有Apo Eε4等位基因增加，但確切的遺傳機(jī)制有待研究。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　發(fā)病機(jī)制尚不清楚，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DLB患者膽堿能及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均有損傷，大腦皮質(zhì)、前腦Meynert核和尾狀核等部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平顯著下降，基底核部位多巴胺及代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)濃度減少，多巴胺受體異常，殼核5-HT及去甲腎上腺素濃度顯著減低，上述神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)損害與DLB患者認(rèn)知功能下降及錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙等有關(guān)。

1.大腦皮質(zhì)及腦干彌散分布的Lewy體及相關(guān)軸索改變是本病的主要病理組織學(xué)特征，

伴發(fā)病變包括老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海綿狀空泡樣變性及黑質(zhì)、藍(lán)斑和Meynert核區(qū)域性神經(jīng)元脫失。Lewy體由Lewy (1912)首先描述，典型Lewy體見(jiàn)于腦干黑質(zhì)及藍(lán)斑核，也分布于迷走神經(jīng)背核、Meyrnert基底核和下丘腦核等單胺神經(jīng)元，分布在大腦皮質(zhì)的Lewy體無(wú)明顯致密顆粒核心，核心周圍纖維排列不規(guī)則，稱為蒼白體(pale body)，可能是Lewy體的前身;皮質(zhì)Lewy體主要分布在邊緣系統(tǒng)、顳葉杏仁核及旁海馬區(qū)、扣帶回等。常規(guī)HE染色Lewy體顯示直徑3～25μm的圓形或橢圓形，胞質(zhì)內(nèi)呈均勻嗜伊紅色，致密顆粒雜亂排列構(gòu)成1～10nm的核心。電鏡下可見(jiàn)中心部為嗜鋨顆?；煊新菪?helical tube)或雙螺旋絲(paired helical filaments)，核心周圍包繞均勻疏松排列的纖維成分，呈淡染的暈圈(halo)，可與相關(guān)抗體發(fā)生反應(yīng)使Lewy體染色。突觸中Lewy體被稱為突觸內(nèi)路易體(intra-neuritic Lewy body)，Lewy體多位于神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)，亦可見(jiàn)于軸突內(nèi)，是神經(jīng)細(xì)胞外Lewy體(extracellular Lewy body)，無(wú)典型暈圈，HE染色為淡染粉色，電鏡下可見(jiàn)由松散無(wú)規(guī)則排列的絲狀結(jié)構(gòu)組成。免疫組化發(fā)現(xiàn)Lewy體含大量泛有素(ubiquitin)、α-突觸核蛋白、補(bǔ)體蛋白、微管和微絲蛋白(tubulin)等，但無(wú)tau蛋白和類淀粉蛋白。在所有的Lewy體相關(guān)癡呆中大腦皮質(zhì)萎縮不明顯，可見(jiàn)輕度額葉萎縮;Alzheimer病路易體型可見(jiàn)較明顯的顳葉中部萎縮，并有較多的類淀粉老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。其他路易體癡呆病人可見(jiàn)中腦黑質(zhì)色素細(xì)胞丟失，無(wú)老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，tau蛋白抗體染色有助于區(qū)別這兩類不同的病理改變。

　　免疫組化研究提示，Lewy體對(duì)晶狀蛋白(crystallin)、泛素及α-突觸核蛋白標(biāo)記呈陽(yáng)性反應(yīng)，HE染色Lewy體色淡而不易顯示時(shí)，用泛素免疫組化染色可以清晰地顯示良好。常規(guī)免疫組化染色在Lewy體尚未發(fā)現(xiàn)tau蛋白，可用tau蛋白免疫組化染色區(qū)別Lewy體與神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白染色陽(yáng)性的小球形神經(jīng)元纖維纏結(jié)。路易體相關(guān)軸索改變(Lewis-related-neurites，LRN)是神經(jīng)絲變性，HE染色一般很難觀察到LRN，但泛素染色可以清晰顯示，LRN多見(jiàn)于海馬、杏仁核、Meynert核及迷走神經(jīng)背核等。路易體癡呆患者腦內(nèi)也可有不同程度的AD病理改變，如老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)細(xì)胞脫失及海綿狀變性等。

　　2.目前路易體癡呆的病理組織學(xué)分型有兩種方法

　　(1)根據(jù)Lewy體的分布可分為腦干型、過(guò)渡型(transitional type)及彌散型。

①腦干型：Lewy體主要局限于腦干，相當(dāng)于Parkinson病;

②彌散型：Lewy體廣泛累及大腦皮質(zhì)，日本學(xué)者強(qiáng)調(diào)光鏡下觀察前額葉、扣帶回、顳葉及島葉等部位，在100倍視野內(nèi)發(fā)現(xiàn)5個(gè)以上Lewy體方可診斷此型;

③過(guò)渡型：在100倍視野內(nèi)Lewy體不足5個(gè)，但歐美學(xué)者對(duì)此條件掌握較靈活。

　　(2)根據(jù)合并AD病理改變分為普通型及純粹型。

①普通型：病變除大量Lewy體外，尚合并老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)等，皮質(zhì)萎縮及神經(jīng)元脫失不嚴(yán)重;

②純粹型：僅有Lewy體不伴AD樣改變。臨床及病理對(duì)照研究表明，約75%的普通型DLB患者以記憶障礙、精神癥狀起病，隨之癡呆進(jìn)行性加重，其余25%的患者以帕金森綜合征或Shy-Drager綜合征起病;純粹型DLB的起病年齡較輕，早期有明顯的帕金森綜合征表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)癡呆。