一、病因
? 1.內(nèi)因
為人體內(nèi)在因素使脂肪代謝紊亂而致肥胖。
(1)遺傳因素
流行病學(xué)調(diào)查表明：?jiǎn)渭冃苑逝终咧杏行┯屑彝グl(fā)病傾向。父母雙方都肥胖，他們所生子女中患單純性肥胖者比父母雙方體重正常者所生子女高5～8倍。Vanllallie對(duì)1333名出生于1965～1970年期間的兒童進(jìn)行了縱向調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，父母一方有肥胖， 其所生子女隨著年齡的增長(zhǎng)，他們的超出正常的比值(odd ratio)也隨之增加，1～2歲肥胖兒童到成人早期肥胖為1.3，3～5歲肥胖者為4.7，6～9歲肥胖者為8.8，10～14歲者22.3，15～17歲為17.5。
(2)神經(jīng)精神因素
已知人類與多種動(dòng)物的下丘腦中存在著兩對(duì)與攝食行為有關(guān)的神經(jīng)核。一對(duì)為腹對(duì)側(cè)核(VMH)，又稱飽中樞;另一對(duì)為腹外側(cè)核(LHA)，又稱饑中樞。飽中樞興奮時(shí)有飽感而拒食，破壞時(shí)則食欲大增;饑中樞興奮時(shí)食欲旺盛，破壞時(shí)則厭食拒食。二者相互調(diào)節(jié)，相互制約，在生理?xiàng)l件下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使食欲調(diào)節(jié)于正常范圍而維持正常體重。當(dāng)下丘腦發(fā)生病變時(shí)，不論屬炎癥的后遺癥(如腦膜炎、腦炎后)、創(chuàng)傷、腫瘤及其他病理變化時(shí)，如腹內(nèi)側(cè)核破壞，則腹外側(cè)核功能相對(duì)亢進(jìn)而貪食無(wú)厭，引起肥胖。反之，當(dāng)腹外側(cè)核破壞，則腹內(nèi)側(cè)核功能相對(duì)亢進(jìn)而厭食，引起消瘦。另外，該區(qū)與更高級(jí)神經(jīng)組織有著密切的解剖聯(lián)系，后者對(duì)攝食中樞也可進(jìn)行一定程度的調(diào)控。下丘腦處血腦屏障作用相對(duì)薄弱，這一解剖上的特點(diǎn)使血液中多種生物活性因子易于向該處移行，從而對(duì)攝食行為產(chǎn)生影響。這些因子包括：葡萄糖、游離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食欲，食餌中樞的功能受制于精神狀態(tài)，當(dāng)精神過(guò)度緊張而交感神經(jīng)興奮或腎上腺素能神經(jīng)受刺激時(shí)(尤其是α受體占優(yōu)勢(shì))，食欲受抑制;當(dāng)迷走神經(jīng)興奮而胰島素分泌增多時(shí)，食欲?？哼M(jìn)。腹內(nèi)側(cè)核為交感神經(jīng)中樞，腹外側(cè)核為副交感神經(jīng)中樞，二者在本癥發(fā)病機(jī)理中起重要作用。
(3)高胰島素血癥
近年來(lái)高胰島素血癥在肥胖發(fā)病中的作用引人注目。肥胖常與高胰島素血癥并存，但一般認(rèn)為系高胰島素血癥引起肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約為正常人的3倍。
胰島素有顯著的促進(jìn)脂肪蓄積作用，有人認(rèn)為，胰島素可作為總體脂量的一個(gè)指標(biāo)，并在一定意義上可作為肥胖的監(jiān)測(cè)因子。更有人認(rèn)為，血漿胰島素濃度與總體脂量呈顯著的正相關(guān)。
(4)褐色脂肪組織異常
褐色脂肪組織是近幾年來(lái)才被發(fā)現(xiàn)的一種脂肪組織，與主要分布于皮下及內(nèi)臟周?chē)陌咨窘M織相對(duì)應(yīng)。褐色脂肪組織分布范圍有限，僅分布于肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周?chē)浣M織外觀呈淺褐色，細(xì)胞體積變化相對(duì)較小。
白色脂肪組織是一種貯能形式，機(jī)體將過(guò)剩的能量以中性脂肪形式貯藏于間，機(jī)體需能時(shí)，脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪水解動(dòng)用。白色脂肪細(xì)胞體積隨釋能和貯能變化較大。
褐色脂肪組織在功能上是一種產(chǎn)熱器官，即當(dāng)機(jī)體攝食或受寒冷刺激時(shí)，褐色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪燃燒，從而決定機(jī)體的能量代謝水平。以上兩種情況分別稱之謂攝食誘導(dǎo)產(chǎn)熱和寒冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱。
當(dāng)然，此特殊蛋白質(zhì)的功能又受多種因素的影響。由此可見(jiàn)，褐色脂肪組織這一產(chǎn)熱組織直接參與體內(nèi)熱量的總調(diào)節(jié)，將體內(nèi)多余熱量向體外散發(fā)，使機(jī)體能量代謝趨于平衡。
（5）其他
進(jìn)食過(guò)多可通過(guò)對(duì)小腸的刺激產(chǎn)生過(guò)多的腸抑胃肽(GIP)，GIP刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。在垂體功能低下，特別是生長(zhǎng)激素減少、促性腺及促甲狀腺激素減少引起的性腺、甲狀腺功能低下可發(fā)生特殊類型的肥胖癥，可能與脂肪動(dòng)員減少，合成相對(duì)增多有關(guān)。臨床上肥胖以女性為多，特別是經(jīng)產(chǎn)婦或經(jīng)絕期或口服女性避孕藥者易發(fā)生，提示雌激素與脂肪合成代謝有關(guān)。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，皮質(zhì)醇分泌增多，促進(jìn)糖原異生，血糖增高，刺激胰島素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解。
2.外因 以飲食過(guò)多而活動(dòng)過(guò)少為主。
當(dāng)日進(jìn)食熱卡超過(guò)消耗所需的能量時(shí)，除以肝、肌糖原的形式儲(chǔ)藏外，幾乎完全轉(zhuǎn)化為脂肪，儲(chǔ)藏于全身脂庫(kù)中，其中主要為甘油三酯，由于糖原儲(chǔ)量有限，故脂肪為人體熱能的主要貯藏形式。如經(jīng)常性攝入過(guò)多的中性脂肪及糖類，則使脂肪合成加快，成為肥胖癥的外因，往往在活動(dòng)過(guò)少的情況下，如停止體育鍛煉、減輕體力勞動(dòng)或疾病恢復(fù)期臥床休息、產(chǎn)后休養(yǎng)等出現(xiàn)肥胖。
總之，單純性肥胖的病因尚不明了?？赡苁前ㄟz傳和環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素相互作用的結(jié)果。但不管病因?yàn)楹?，單純性肥胖的發(fā)生肯定是攝入的能量大于消耗的能量。
單純性肥胖可引起許多不良的代謝紊亂和疾病。如高脂血癥、糖耐量異常、高胰島素血癥、高尿酸血癥。肥胖者中下述疾?。焊哐獕?、冠心病、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、膽結(jié)石及慢性膽囊炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)病、子宮內(nèi)膜癌、絕經(jīng)后乳癌、膽囊癌、男性結(jié)腸癌、直腸癌和前列腺癌發(fā)病率均升高。呼吸系統(tǒng)可發(fā)生肺通氣減低綜合征、心肺功能不全綜合征(Pickwickian綜合征)和睡眠呼吸暫停綜合征。嚴(yán)重者可導(dǎo)致缺氧、發(fā)紺和高碳酸血癥。
二、發(fā)病機(jī)制
肥胖癥的內(nèi)因?yàn)槿梭w內(nèi)在因素使脂肪代謝紊亂而致肥胖，其發(fā)病機(jī)制與遺傳因素、神經(jīng)精神因素、高胰島素血癥、褐色脂肪組織異常等有關(guān)。
? 1.遺傳因素
普通型單純性肥胖癥可能屬多基因遺傳性疾病，遺傳在其發(fā)病中起著一個(gè)易發(fā)的作用，父母體重均正常者其子女肥胖的幾率約10%，雙親中一方為肥胖，其子女肥胖率約為50%;雙親中雙方均為肥胖，其子女肥胖率上升至80%，同卵孿生兒同患肥胖的幾率接近100%，但未能確定其遺傳方式。而肥胖者收養(yǎng)的子女則無(wú)如此高的患病率，故不能單純用生活習(xí)慣等后天性因素加以解釋。
瘦素(leptin)，又稱脂肪抑制素，是體內(nèi)肥胖基因(ob gene)所編碼的蛋白質(zhì)，是由脂肪細(xì)胞所合成和分泌的一種激素。瘦素和增食欲素(orexin)的改變，參與了肥胖的發(fā)病過(guò)程，它們是主要作用于下丘腦的兩種作用截然相反的多肽，瘦素使食欲下降，耗能增加而減肥，增食欲素刺激進(jìn)食行為導(dǎo)致肥胖。生理情況下，當(dāng)攝食增多，脂肪貯存增加時(shí)，瘦素分泌增加，通過(guò)下丘腦使機(jī)體出現(xiàn)一系列反應(yīng)，如食欲下降，耗能增加，交感神經(jīng)興奮性增加，使脂肪分解增加，合成減少，使體重增加不多。而當(dāng)機(jī)體處于饑餓時(shí)，瘦素分泌減少，也通過(guò)下丘腦出現(xiàn)一系列保護(hù)性反應(yīng)，如食欲增加，耗能減少，體溫降低，同時(shí)增食欲素分泌增加，刺激進(jìn)食行為，以維持體重不致減輕太多。在人類肥胖中，僅約5%可能存在有ob基因的合成異常，這部分患者表現(xiàn)為瘦素絕對(duì)缺乏，余95%肥胖者主要異常為內(nèi)源性瘦素抵抗、瘦素受體及受體后障礙致使瘦素分泌呈繼發(fā)性升高，此點(diǎn)有些類同于2型糖尿病。
2.神經(jīng)精神因素
人類與多種動(dòng)物的下丘腦中存在著兩對(duì)與攝食行為有關(guān)的神經(jīng)核。一對(duì)為腹內(nèi)側(cè)核，又稱飽中樞;另一對(duì)為腹外側(cè)核又稱饑中樞。飽中樞興奮時(shí)有飽感而拒食，破壞時(shí)則食欲大增;饑中樞興奮時(shí)食欲旺盛，破壞時(shí)則厭食拒食。二者相互調(diào)節(jié)，相互制約，在生理?xiàng)l件下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使食欲調(diào)節(jié)于正常范圍而維持正常體重。當(dāng)腦膜炎、腦炎后遺癥、創(chuàng)傷、腫瘤及其他病理變化時(shí)，下丘腦發(fā)生病變?nèi)绺箖?nèi)側(cè)核破壞，則腹外側(cè)核功能相對(duì)亢進(jìn)而貪食無(wú)厭，引起肥胖。反之，當(dāng)腹外側(cè)核破壞，則腹內(nèi)側(cè)核功能相對(duì)亢進(jìn)而畏食，引起消瘦。另外，該區(qū)與更高級(jí)神經(jīng)組織有著密切的解剖聯(lián)系，后者對(duì)攝食中樞也可進(jìn)行一定程度的調(diào)控。下丘腦處血腦屏障作用相對(duì)薄弱，這一解剖上的特點(diǎn)使血液中多種生物活性因子易于向該處移行，從而對(duì)攝食行為產(chǎn)生影響。這些因子包括：葡萄糖、游離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食欲，食餌中樞的功能受制于精神狀態(tài)，當(dāng)精神過(guò)度緊張而交感神經(jīng)興奮或腎上腺素能神經(jīng)受刺激時(shí)(尤其是α受體占優(yōu)勢(shì))，食欲受抑制;當(dāng)迷走神經(jīng)興奮而胰島素分泌增多時(shí)，食欲常亢進(jìn)。
3.內(nèi)分泌系統(tǒng)改變
肥胖癥患者血漿胰島素水平偏高，葡萄糖負(fù)荷刺激后分泌胰島素水平亦偏高，提示高胰島素血癥可引起多食造成肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約為正常人的3倍。胰島素有顯著的促進(jìn)脂肪蓄積作用，其促進(jìn)體脂增加的作用是通過(guò)以下環(huán)節(jié)起作用的：
(1)促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而合成中性脂肪。
(2)抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪動(dòng)用。應(yīng)該指出，部分肥胖者并不存在著高胰島素血癥，推測(cè)肥胖的病因是多方面的。
Facchinetti等在13名肥胖兒童中檢查，發(fā)現(xiàn)血漿β內(nèi)啡肽水平升高，且不能被地塞米松抑制，據(jù)此推論肥胖兒童的β內(nèi)啡肽不受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的控制，而鴉片類拮抗藥納洛酮可使多食現(xiàn)象消失。肥胖者對(duì)胰島素抵抗而導(dǎo)致高胰島素血癥，而高胰島素血癥可使胰島素受體降調(diào)節(jié)而增加胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。胰島素分泌增多，可刺激攝食增多，同時(shí)抑制脂肪分解，因此引起體內(nèi)脂肪堆積。
4.褐色脂肪組織異常
褐色脂肪組織主要分布于肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周?chē)庥^呈淺褐色，細(xì)胞體積變化相對(duì)較小。褐色脂肪組織在功能上是一種產(chǎn)熱器官，而β3腎上腺素能受體主要在褐色脂肪表達(dá)，通過(guò)其生熱作用和促進(jìn)脂肪分解作用參與能量平衡和脂肪儲(chǔ)存的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素能受體基因突變，其在褐色脂肪的表達(dá)障礙，生熱作用和促脂肪分解作用明顯減弱，脂肪儲(chǔ)存增加導(dǎo)致肥胖。
5.其他
進(jìn)食過(guò)多可通過(guò)對(duì)小腸的刺激產(chǎn)生過(guò)多的腸抑胃肽(GIP)，GIP刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。在垂體功能低下，特別是生長(zhǎng)激素減少，促性腺及促甲狀腺激素減少引起的性腺、甲狀腺功能低下時(shí)，可發(fā)生特殊類型的肥胖癥，可能與脂肪動(dòng)員減少，合成相對(duì)增多有關(guān)。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，皮質(zhì)醇分泌增多，促進(jìn)糖原異生，血糖增高，刺激胰島素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解，由于全身不同部位的脂肪組織對(duì)皮質(zhì)醇和胰島素的敏感性可能不同，四肢對(duì)皮質(zhì)醇的動(dòng)員脂肪作用較面頸部和軀干部敏感而對(duì)胰島素的脂肪合成較不敏感，使四肢的脂肪組織動(dòng)員分解而再沉積于軀干部，從而形成典型的向心性肥胖。性腺功能低下時(shí)，不論是女性絕經(jīng)期后、男性類無(wú)睪或無(wú)睪癥患者均有肥胖表現(xiàn)，可能與脂肪代謝紊亂有關(guān)?？傊に厥钦{(diào)節(jié)脂肪代謝的重要因素，尤其是三酰甘油的合成和動(dòng)員分解，均由激素通過(guò)對(duì)酶的調(diào)節(jié)而決定其增減動(dòng)向。
