非甾體類抗炎藥物性腎病疾病病因

一、發(fā)病原因

1.傳統(tǒng)的NSAIDs對(duì)腎臟的影響

NSAIDs對(duì)腎的多種效應(yīng)與其抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻斷腎內(nèi)前列腺素(prostaglandins，PG)合成有關(guān)。PG是花生四烯酸的衍生物，后者是一種由膜磷脂乙?；a(chǎn)生的二十碳四烯酸。腎臟所產(chǎn)生的PG的種類是多種多樣的，主要種類包括前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)、血栓素(thromboxane，TXA2)及PGE2。PG在某處合成之后即在原處發(fā)揮其生理學(xué)效應(yīng)。PGE2和PGF2起初是由腎間質(zhì)細(xì)胞合成，而PGI2則由皮質(zhì)動(dòng)脈和腎小球合成。PGE2和TXA2也可由腎皮質(zhì)腎小球合成。

　2.PG對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響

可以包括以下幾方面：

　　(1)在體液容量正常的情況下，PG的合成率是非常低的，因此很難證實(shí)PG在腎功能維持中有何作用。

　　(2)當(dāng)PG合成受刺激增加時(shí)，通常此時(shí)系統(tǒng)循環(huán)已失平衡。此時(shí)，PG通常擔(dān)當(dāng)中和或緩沖作用，以拮抗導(dǎo)致其合成的因素對(duì)腎臟的影響。例如，血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素(皆導(dǎo)致血管收縮)是PGI2和PGE2合成的潛在刺激因子，而PGI2和PGE2是腎血管舒張物質(zhì)，它們可以減輕血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮效應(yīng)。腎臟血管收縮劑和舒張劑之間的這種相互作用是動(dòng)態(tài)存在的。PG的釋放(特別是前列環(huán)素和PGE2)在基礎(chǔ)腎小球疾病、腎功能不全、高鈣血癥和血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素作用時(shí)釋放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰、肝硬化和經(jīng)胃腸道或腎臟的鹽和水的丟失所致的容量耗竭時(shí)釋放增加。上述條件下血管擴(kuò)張劑PG可以通過(guò)降低腎小球前的血管緊張性而保護(hù)腎血流，維持腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)，這在有效血容量不足時(shí)十分重要。而當(dāng)使用NSAIDs時(shí)，補(bǔ)償?shù)难苁鎻堊饔帽蛔钄?，血管收縮作用占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致了腎血流下降和腎功能不全。而在腎小球性疾病中，當(dāng)腎小球毛細(xì)血管通透性顯著下降時(shí)，PG的產(chǎn)生增加可維持GFR。

　　PG同樣可以直接或間接影響鈉的排泄，許多研究均顯示PG有利尿鈉效應(yīng)，NSAIDs則可以通過(guò)其對(duì)腎血管舒縮緊張性的調(diào)節(jié)作用部分減弱某些利尿劑的利尿鈉效應(yīng)。PG同樣削弱腎臟最大程度濃縮尿液的能力，抗利尿效應(yīng)由加壓素和PGE2對(duì)集合管上皮細(xì)胞的拮抗作用來(lái)調(diào)節(jié)。而應(yīng)用NSAIDs可能會(huì)損害腎臟的水排泄，從而導(dǎo)致水潴留和低鈉血癥。PGE2和PGI2可能通過(guò)增加球旁細(xì)胞的cAMP而發(fā)揮拮抗。腎素的的作用。此外，PG可能對(duì)維持控制腎素釋放的動(dòng)脈壓力感受器和致密斑的正常功能有重要作用。臨床應(yīng)用NSAIDs導(dǎo)致的低腎素、低醛固酮血癥狀態(tài)可以導(dǎo)致鉀潴留和高鉀血癥。因此，PG在腎臟血液循環(huán)中擔(dān)任十分重要角色，包括腎血管舒張，腎素分泌及鈉水排泄。以非甾體抗炎藥強(qiáng)有力地阻斷PG合成將引起血管緊張性增高、抗尿鈉排泄效應(yīng)、抗腎素效應(yīng)，以及抗利尿效應(yīng)。

　　急性間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征最常見(jiàn)發(fā)生于非諾洛芬(fenoprofen)，但也可以出現(xiàn)于其他的NSAIDs，發(fā)生機(jī)制并不清楚。對(duì)NSAIDs的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)看來(lái)是一個(gè)比較合理的假設(shè)。但是為何沒(méi)有腎小球損害卻可以引起腎病綜合征卻不清楚。另一個(gè)可能的原因是，COX途徑被NSAIDs抑制，導(dǎo)致花生四烯酸的代謝物分流至脂氧化酶旁路并產(chǎn)生白三烯，后者可以調(diào)節(jié)炎癥并增加血管通透性，趨化T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，活化T細(xì)胞，使之釋放毒性淋巴因子，而引起微小病變所致的腎病綜合征。

　　長(zhǎng)期服用NSAIDs可以引起泌尿系腫瘤，原因尚不清楚。有人認(rèn)為腎內(nèi)N-羥基化非那西丁代謝產(chǎn)物的積聚具有潛在的烷化作用，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。由于尿液的濃縮，這些代謝產(chǎn)物在腎臟髓質(zhì)、輸尿管、膀胱達(dá)到最高濃度，可能是這些部位發(fā)生腫瘤的原因。

　　止痛藥腎病的患者為何更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的機(jī)制尚不清楚。

　　3.特異性COX-2抑制劑對(duì)腎臟的影響

　近年的研究發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。為了特異地阻斷病理?xiàng)l件下PG的合成，減少嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)，已研制出特異性COX-2抑制劑。既往研究認(rèn)為腎內(nèi)生理性PG的產(chǎn)生主要是由COX-1同工酶調(diào)節(jié);然而新的研究結(jié)果顯示COX-1和COX-2均參與腎內(nèi)PG的合成，COX-1主要表達(dá)于腎臟的血管，腎小球系膜細(xì)胞，皮質(zhì)和髓質(zhì)的集合管部分。盡管COX-2的表達(dá)較COX-1的少些，但其表達(dá)位在對(duì)于維持腎功能來(lái)說(shuō)十分重要的部位。例如嚙齒類動(dòng)物的COX-2主要表達(dá)于致密斑和皮質(zhì)升支粗段和髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞，表明其在腎血管緊張性調(diào)節(jié)和腎素的釋放、調(diào)節(jié)小管吸收和調(diào)節(jié)髓質(zhì)血流方面擔(dān)當(dāng)重要角色。人的腎臟皮質(zhì)中，COX-2在致密斑有低水平的表達(dá)，主要表達(dá)于腎小球內(nèi)的足細(xì)胞，因此COX-2的作用可能也包括通過(guò)足細(xì)胞的收縮調(diào)節(jié)腎小球的血流動(dòng)力學(xué)改變。目前尚不清楚這些來(lái)自動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)是否可以適用于人。在鈉吸收減少、容量耗竭、腎動(dòng)脈狹窄、活動(dòng)性狼瘡性腎炎、部分腎切除和使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療等情況下，腎皮質(zhì)COX-2、而不是COX-1的表達(dá)上調(diào)。此外，COX-2在腎臟的表達(dá)隨體內(nèi)鈉的衰竭而減少，隨高鈉飲食而增加。

　　COX-2在腎臟的表達(dá)表明這一同工酶在廣泛的生理和病理?xiàng)l件下對(duì)維持體內(nèi)水和電解質(zhì)平衡有重要作用。與之相反，由于主要表達(dá)于血管內(nèi)皮，COX-1主要對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)有重要作用。應(yīng)注意的是，在正常的生理?xiàng)l件下，2種COX同工酶的功能是互相交叉重疊的;如前所述，在某些腎功能更為依賴PG的生理?xiàng)l件下，COX-2在腎臟的表達(dá)及其作用亦增加，特異性COX-2抑制劑抑制腎內(nèi)PG的合成同樣可導(dǎo)致腎臟副作用。因此特異性COX-2抑制劑的腎臟副作用也可能和傳統(tǒng)的NSAID相同。但用于健康成人，受COX-1調(diào)節(jié)的腎臟的血流動(dòng)力學(xué)卻不受影響。目前尚無(wú)COX-2抑制劑引起急性間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征的報(bào)道。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　腎臟對(duì)任何危及生命的缺血性損傷基本反應(yīng)是促進(jìn)前列腺素的分泌，以至血管收縮改善，腎小球血流量減少得以恢復(fù)。當(dāng)使用NSAIDs這類抑制前列腺素合成藥物時(shí)，就可阻斷自身調(diào)節(jié)的補(bǔ)償機(jī)制。這種由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭特點(diǎn)是快速發(fā)生(有時(shí)在用藥24h內(nèi)發(fā)生)，一旦停藥腎功能迅速回到基礎(chǔ)水平。

　　由于前列腺素為體內(nèi)重要的生物活性物質(zhì)，其合成減少必然會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。髓質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素對(duì)水的通透性作用和維持局部血流。當(dāng)出現(xiàn)有效血容量減少和低血鈉時(shí)，由于腎素-血管緊張素(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系統(tǒng)、腎交感神經(jīng)的激活和抗利尿激素釋放增加，機(jī)體對(duì)具擴(kuò)血管作用的前列腺素的依賴性增加，此時(shí)如使用NSAIDs，則由于其抑制了前列腺素的合成，使腎臟的這一局部調(diào)節(jié)機(jī)制受損，腎灌注不能得以維持，可出現(xiàn)水鈉潴留、高鉀血癥等水電解質(zhì)紊亂，甚至發(fā)生急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死。因此，只有在某些病理情況下或合并有其他腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，腎臟的血流動(dòng)力學(xué)依賴于前列腺素的調(diào)節(jié)，NSAIDs才可能對(duì)其產(chǎn)生不良影響，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。這些情況包括：

　　1.充血性心力衰竭、肝硬化、低鈉、低血容量或有效血容量減少等所致腎低灌注壓。

　　2.年齡大于60歲。

　　3.明顯動(dòng)脈硬化或已有腎功能下降者。

　　4.同時(shí)合用利尿劑者。