一、發(fā)病原因
嬰兒膽汁淤積癥病因很多，見(jiàn)圖1，主要可分為肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)膽管及肝外膽管疾病三大類。僅就其中一些主要病因分述于下：
1.病毒性肝炎
至今尚無(wú)甲肝病毒(HAV)經(jīng)胎盤引起嬰兒宮內(nèi)感染的報(bào)道。我國(guó)是肝炎高發(fā)地區(qū)，孕母多數(shù)具有甲肝IgG抗體，使嬰兒獲得被動(dòng)免疫，因此3個(gè)月以下嬰兒發(fā)生甲肝的機(jī)會(huì)甚小。
乙型肝炎(HBV)及HBsAg攜帶者可通過(guò)產(chǎn)時(shí)、宮內(nèi)及產(chǎn)后發(fā)生母嬰傳播，以產(chǎn)時(shí)感染為主要途徑，母嬰感染率為20%～50%，母HBeAg陽(yáng)性者，感染率更高，但被感染嬰兒多在生后3個(gè)月起，HBsAg陸續(xù)開(kāi)始陽(yáng)轉(zhuǎn)，其中少數(shù)伴ALT輕度增高。HBV宮內(nèi)感染率一般報(bào)告為2.5%～7.7%，但近年通過(guò)臍血淋巴細(xì)胞及(或)血清HBV DNA測(cè)定，證實(shí)宮內(nèi)感染率可高達(dá)22%。HBV宮內(nèi)感染，除極個(gè)別曾報(bào)告引起暴發(fā)肝炎外，一般均表現(xiàn)為HBsAg持續(xù)或一過(guò)性陽(yáng)性，罕見(jiàn)引起膽汁淤積癥狀。HBV產(chǎn)后感染，發(fā)病多在3個(gè)月以后。因此3個(gè)月以內(nèi)發(fā)病的膽汁淤積，由HBV引起者，實(shí)際并不多見(jiàn)，尤其母HBsAg等陰性者。
近年已證實(shí)丙肝病毒可通過(guò)母嬰傳播，嬰兒多在生后3～12周發(fā)病。
2.巨細(xì)胞包涵體病毒(CMV)
在我國(guó)CMV是引起膽汁淤積最主要病原，一般報(bào)告約占25%左右。近年采用聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)技術(shù)，檢測(cè)嬰兒肝炎病兒尿中CMV DNA，結(jié)果陽(yáng)性率高達(dá)67%～78.3%，而健康兒童對(duì)照僅為14.7%～36.8%(P<0.01)。
我國(guó)孕母CMV IgG抗體陽(yáng)性率達(dá)94.6%，但嬰兒中膽汁淤積發(fā)生率遠(yuǎn)沒(méi)這么高，這是因?yàn)槟窩MV IgG抗體可通過(guò)胎盤，使嬰兒獲一定保護(hù)，嬰兒產(chǎn)時(shí)，宮內(nèi)感染CMV后，90%以上并無(wú)癥狀，有癥狀者部分有膽汁淤積癥狀，且預(yù)后良好。CMV產(chǎn)后感染多引起呼吸道癥狀，罕見(jiàn)引起膽汁淤積。
診斷確立需根據(jù)從病兒尿或分泌物中檢測(cè)到CMV(包括CMV抗原或DNA)，或血清CMV IgM陽(yáng)性。CMV IgG抗體陽(yáng)性不能診斷為CMV感染，因其可來(lái)自母體，除非雙份血清滴度4倍增高，或2個(gè)月時(shí)滴度高于母親。
3.弓形蟲(chóng)病(toxoplasmosis)
國(guó)內(nèi)人群感染率地區(qū)差別較大，報(bào)告由1.4%～38.6%，一般<8%，農(nóng)村顯著高于城市。先天弓形蟲(chóng)感染可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)及死產(chǎn);存活病例可為隱性感染，也可出現(xiàn)癥狀，后者主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系及眼的病變，部分病兒可引起膽汁淤積。有人對(duì)75例膽汁淤積進(jìn)行血清弓形蟲(chóng)抗體檢測(cè)，陽(yáng)性率為9.3%，而正常對(duì)照組為2.5%，說(shuō)明弓形蟲(chóng)是嬰兒肝炎病原之一。由于本病藥物治療有效，因此及時(shí)診斷十分重要。先天感染診斷可根據(jù)血清弓形蟲(chóng)IgM抗體陽(yáng)性(如間接熒光抗體試驗(yàn))或體液中檢測(cè)到弓形蟲(chóng)(包括其抗原或DNA陽(yáng)性)。本病對(duì)磺胺、乙胺嘧啶、螺旋霉素及克林霉素均有效。
4.靜脈高營(yíng)養(yǎng)
新生兒采用靜脈營(yíng)養(yǎng)2周以上，20%～35%小兒可發(fā)生膽汁淤積，早產(chǎn)兒可達(dá)30%～50%。已證實(shí)主要與氨基酸有關(guān)。停用靜脈營(yíng)養(yǎng)1～4個(gè)月，肝功能及肝病理變化一般均可恢復(fù)。
5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏
α1-AT是一種糖蛋白，由肝臟合成，具有較強(qiáng)蛋白酶抑制作用。缺乏時(shí)引起肝損害的確切機(jī)制尚不詳。
本病屬常染色體共顯性遺傳，根據(jù)基因凝膠電泳，人群中至少有24種蛋白抑制物(Pi)等位基因。正常人為PiMM，由α1-AT缺乏所致膽汁淤積病兒均為PiZZ型。西方人中PiZZ約占1/1600～2000活產(chǎn)兒，其中僅11%～20%發(fā)生膽汁淤積，7%僅有肝功能異常，余均無(wú)癥狀。歐美文獻(xiàn)中，膽汁淤積由α1AT缺乏引起者占5%～18%，日本有少數(shù)病例。近年人群調(diào)查我國(guó)99%以上人為PiMM型，尚未發(fā)現(xiàn)有PiZZ基因。
6.Zellweger綜合征
又稱腦-肝-腎綜合征。其特點(diǎn)是智能低下、特殊面容(前額突出、前囟大、眼距遠(yuǎn)、有內(nèi)眥、嚴(yán)重肌張力低下、多發(fā)性骨骼畸形，如軟骨鈣化，股骨骺脫離。腎臟皮層囊腫多無(wú)癥狀。本病系膽酸代謝異常所致。病兒多在6個(gè)月以內(nèi)死亡。
7.肝內(nèi)膽管發(fā)育不良
本癥可分兩型：
(1)Alagille-Watson綜合征：又名動(dòng)脈肝臟發(fā)育不良(arterio-hepatic dysplasia)。此型預(yù)后良好，很少發(fā)展為肝硬化。
(2)無(wú)癥狀型：無(wú)上述表現(xiàn)，臨床難與膽道閉鎖及特發(fā)嬰兒肝炎區(qū)分。預(yù)后差，進(jìn)行性發(fā)展為肝硬化。診斷主要依靠肝活檢。
8.膽汁黏稠綜合征(inspissated bile syndrome)
一般都發(fā)生在新生兒嚴(yán)重溶血癥后。正常人的結(jié)合膽紅素80%～90%為二葡萄糖醛酸膽紅素。新生兒肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，當(dāng)溶血產(chǎn)生大量游離膽紅素時(shí)，結(jié)合膽紅素多數(shù)以一葡萄糖醛酸膽紅素被排至膽道，該結(jié)合膽紅素溶解度低，容易形成沉淀而阻塞膽管。
9.其他罕見(jiàn)的肝內(nèi)膽管疾病
Byler病僅發(fā)生在Amish家族成員，后期多發(fā)展為肝硬化。Caroli病，又名肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張。其特點(diǎn)是：肝內(nèi)膽管呈節(jié)段性擴(kuò)張，易并發(fā)結(jié)石、炎癥及肝膿腫，無(wú)肝硬化表現(xiàn)，腎小管亦有擴(kuò)張。本病可借X線膽管造影、B超、CT等診斷。病變范圍較局限者可外科治療。
良性復(fù)發(fā)性膽汁淤積，嬰兒期開(kāi)始反復(fù)發(fā)作膽汁淤積，每次發(fā)作持續(xù)3～4個(gè)月，緩解期肝功能及肝活檢均恢復(fù)正常，血膽酸可仍增高。多次發(fā)作不引起慢性肝病，預(yù)后良好。遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫，又名Aagenes綜合征，僅見(jiàn)于挪威人后代，有報(bào)告后期可發(fā)展為肝硬化。
10.先天性膽道閉鎖
發(fā)生率約為1/(8000～20000)活產(chǎn)兒，黃種人更多見(jiàn)。女多于男，約為2∶1。目前認(rèn)為本病并非先天畸形，而是局部炎癥病變的結(jié)果。理由歸納如下：
(1)缺乏家族史：流產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒幾乎見(jiàn)不到本病。
(2)本病肝臟病理與嬰兒肝炎有相似處：如均有肝細(xì)胞巨形變及炎癥浸潤(rùn)。不少病兒膽道閉鎖手術(shù)引流成功，但肝內(nèi)病變?nèi)钥衫^續(xù)發(fā)展為肝硬化。
(3)本病具有CMV、風(fēng)疹或腸道等病毒感染者，較對(duì)照組明顯高。
(4)曾報(bào)告?zhèn)€別病例新生兒期開(kāi)腹手術(shù)時(shí)膽管暢通，但幾周或幾個(gè)月后尸檢或第2次開(kāi)腹探查，發(fā)現(xiàn)為典型的膽道閉鎖。1974年Landing提出，嬰兒特發(fā)肝炎、先天膽道閉鎖、膽總管囊腫及肝內(nèi)膽管發(fā)育不良可能是同一種病因所致的不同表現(xiàn)，建議統(tǒng)稱為嬰兒阻塞性膽管病(infantile obstructive cholepathy)。
11.其他肝外膽管疾病
膽總管囊腫大小各異，5～300ml?？梢鹉懣偣芡耆Ｗ?，臨床表現(xiàn)似膽道閉鎖。長(zhǎng)時(shí)采用靜脈高營(yíng)養(yǎng)嬰兒，及新生兒溶血癥患兒，膽石癥發(fā)生率增加。超聲檢查有助于診斷。
膽汁淤積伴進(jìn)行性腹脹，臍及腹股溝皮膚黃染，應(yīng)想到膽總管自發(fā)穿孔。腹水含膽汁支持診斷。
二、發(fā)病機(jī)制
1.膽汁排泌的生理
膽汁中含有膽酸，它可增加膽汁分泌，并促進(jìn)結(jié)合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機(jī)物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當(dāng)膽酸進(jìn)入十二指腸后，它可使脂肪乳化，并能與脂肪分解產(chǎn)物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經(jīng)肝細(xì)胞代謝所產(chǎn)生，在細(xì)胞內(nèi)與甘氨酸及牛磺酸結(jié)合后，被排至毛細(xì)膽管，進(jìn)入腸道，協(xié)助脂肪吸收后，大部在回腸末段被吸收，進(jìn)入門脈及腸-肝循環(huán)，可被重新利用。肝細(xì)胞將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰岬姆磻?yīng)，受血膽酸濃度調(diào)控，膽酸增高時(shí)，可抑制此反應(yīng)，降低時(shí)則促進(jìn)此反應(yīng)。
2.病理生理及臨床特征
膽汁淤積時(shí)可引起以下病理生理改變及臨床后果。
(1)正常通過(guò)膽汁排泄的物質(zhì)，被潴留或反流至體內(nèi)，使其血濃度升高，并產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。如高結(jié)合膽紅素血癥，引起黃疸;高膽酸血癥，可致皮膚瘙癢;高膽固醇血癥，嚴(yán)重時(shí)可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。對(duì)某些藥物、造影劑，如磺溴酞鈉(BSP)，131I玫瑰紅等的排泄也發(fā)生障礙。
(2)腸道內(nèi)膽汁減少或缺如、結(jié)合膽紅素減少時(shí)，引起糞色淡或呈灰白色;膽酸減少，導(dǎo)致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，患兒可發(fā)生脂肪瀉，營(yíng)養(yǎng)不良，生長(zhǎng)發(fā)育停滯及脂溶性維生素缺乏癥。維生素A缺乏可出現(xiàn)畢脫斑，皮膚、黏膜角化;D缺乏引起佝僂病、手足搐搦癥;E缺乏可致神經(jīng)肌肉退行性變、近端肌萎縮;K缺乏可引起顱內(nèi)、胃腸道等出血，血凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。
(3)原發(fā)疾病所致的肝細(xì)胞損傷及(或)膽管內(nèi)膽汁淤滯，?？梢鸶闻K有局灶性壞死、肝細(xì)胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進(jìn)展，可發(fā)展為膽汁性肝硬化，最終引起門脈高壓癥及(或)肝功能衰竭。但臨床多數(shù)病兒可順利恢復(fù)。
