原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥一般治療

　　一、治療

　　1.無癥狀性甲旁亢的治療

　　無癥狀性甲旁亢常表現(xiàn)為輕度的高血鈣及低尿鈣。據(jù)Mavo Clinic對(duì)134例5年隨訪的經(jīng)驗(yàn)，58%的癥狀不改變，20%最終需要手術(shù)治療，4%原因不明而死亡，18%失訪。因此，無癥狀性甲旁亢，首先要詳細(xì)采集病史，排除家族性低尿鈣性高鈣血癥、家族性甲旁亢及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)，推遲手術(shù)，每6～12個(gè)月檢查有無腎和骨的損害，若出現(xiàn)腎和(或)骨的損害，即使無高鈣血癥的癥狀，也應(yīng)考慮手術(shù)治療。

　　2.手術(shù)治療

　　手術(shù)是治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效措施。

　　(1)手術(shù)的指征：

有癥狀或有并發(fā)癥的原發(fā)性甲旁亢者均需手術(shù)治療。無癥狀僅有輕度高血鈣者應(yīng)嚴(yán)密隨訪。出現(xiàn)下列情況應(yīng)考慮手術(shù)療法：①血清鈣>2.75mmol/L(11mg/dl);②X線檢查有代謝性骨病;③有代謝活躍的腎結(jié)石者;④腎功能減退;⑤有一種或多種并發(fā)癥：嚴(yán)重精神病，難治性消化性潰瘍，胰腺炎及嚴(yán)重高血壓。

　　(2)術(shù)前準(zhǔn)備：

對(duì)已確診者，可按一般術(shù)前處理。血鈣明顯升高者，應(yīng)將血鈣降至正常范圍內(nèi)，因高血鈣癥易導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常。

　　(3)術(shù)前定位：

采用B超及核素掃描相結(jié)合的方法，術(shù)前可以確定甲狀旁腺腺瘤的位置。必要時(shí)，可以行有創(chuàng)性的定位檢查如動(dòng)脈造影、頸靜脈插管分段取樣檢測(cè)iPTH濃度，主要用于初次探查因腫瘤異位等特殊困難而失敗的再次探查術(shù)。

　　(4)手術(shù)方法：

術(shù)前明確定位的腺瘤可直接切除，但應(yīng)行術(shù)中冰凍切片予以證實(shí)。若無明確定位者探查時(shí)，必須詳細(xì)尋找四枚腺體，以免手術(shù)失敗。如屬腺瘤，應(yīng)予以切除，但需保留一枚正常腺體。如屬增生，則應(yīng)切除三枚，第四枚腺體切除50%左右。也可將全部增生的甲狀旁腺切下，將其中一個(gè)作小薄片行自體移植。

　?、偌谞钆韵傥?chuàng)手術(shù)：

微創(chuàng)性甲狀旁腺切除術(shù)(minimally invasive radioguided parathyroidectomy，MIRP)，可在局麻下進(jìn)行。其優(yōu)點(diǎn)是切口小、手術(shù)時(shí)間短、治愈率高、甲旁減的機(jī)會(huì)低。但適應(yīng)證只是掃描證實(shí)為單個(gè)腺瘤的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者。

　　A.內(nèi)鏡下甲狀旁腺切除術(shù)：這種手術(shù)方式最受關(guān)注的問題是二氧化碳(CO2)注入導(dǎo)致的手術(shù)部位氣腫和縱隔氣腫。手術(shù)采用5mm 30°內(nèi)鏡，通過中央套管置入，整個(gè)手術(shù)過程均在持續(xù)穩(wěn)定的氣流(一般壓力不超過8mmHg)下進(jìn)行。通過內(nèi)鏡分離頸闊肌下層并再插入2～3個(gè)套管以置入分離切除器械。2～3mm的針狀內(nèi)鏡器械也可采用。不管是打開中線牽開舌骨下肌暴露甲狀腺葉還是分離舌骨下肌與胸鎖乳突肌間平面均可達(dá)到側(cè)面暴露甲狀旁腺的目的。通過這種側(cè)面入路也可以同時(shí)暴露雙側(cè)甲狀旁腺。

　　B.微創(chuàng)電視輔助甲狀旁腺切除術(shù)：Miccoli等首先描述了這種手術(shù)方法。本法最初采用中間入路，但Henry等將之修改為側(cè)面入路。手術(shù)時(shí)，在胸骨切跡水平作一15mm長(zhǎng)的切口。從中線打開舌骨下肌，采用5mm的30°內(nèi)鏡在內(nèi)鏡視野下用小手術(shù)器械鈍性完全分離甲狀腺葉。應(yīng)用傳統(tǒng)的小手術(shù)器械維持術(shù)野。側(cè)面入路的特點(diǎn)是在局部腺瘤側(cè)的胸鎖乳突肌中份邊沿作12mm長(zhǎng)皮膚切口。通過10mm套管置入一個(gè)10mm的30°內(nèi)鏡，以8mmHg的壓力充入CO2。沿胸鎖乳突肌邊沿在插入兩個(gè)3mm套管以便置入分離器械。

　　C.放射線引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)：甲氧基乙丁基異腈锝(99mTc sestamibi)閃爍掃描法是新近采用的具有高度敏感性和特異性的甲狀旁腺腺瘤術(shù)前顯像方法。這種術(shù)前定位方法經(jīng)過改進(jìn)被應(yīng)用于術(shù)中成瘤腺體的定位，以利于應(yīng)用MIP。即將開始手術(shù)時(shí)靜脈內(nèi)注射放射性核素，術(shù)中利用一個(gè)γ射線探測(cè)器定位病變腺體。在這種術(shù)中同位素定位的幫助下，直接在病變腺體所在的部位作一小切口，就可達(dá)到摘除腺瘤的目的。射線探測(cè)器可通過檢測(cè)到增高的放射線強(qiáng)度來辨別出異常腺體的所在位置。本術(shù)式可于局麻下在門診部進(jìn)行。有報(bào)道平均手術(shù)時(shí)間為25分，98%的患者可在2.5h內(nèi)回家。

　?、诩谞钆韵僖浦彩中g(shù)：

　　A.新鮮PTG薄片移植法：由Wells于1975年設(shè)計(jì)，切除4個(gè)(或更多)PTG并清除脂肪及纖維組織后，立即放入消毒、冰凍、不含牛胎血清的等滲組織培養(yǎng)液(Waymonth、Eark或Eagle)，冷凍20～30min，使PTG變硬，經(jīng)病理切片證實(shí)后，切成1mm×2mm薄片，將20片植于前臂掌側(cè)的肌肉內(nèi)，每薄片要分隔開，用不吸收縫線縫合埋藏，肌肉徹底止血，否則發(fā)生血腫可使薄片壞死。

　　B.經(jīng)冷凍保存后的PTG薄片移植法：亦為Wells提出，并經(jīng)Brennan，Saxe及錢允慶證實(shí)。Brennan報(bào)告的6例中，有1例冷凍保存18個(gè)月的PTG薄片移植后仍有功能。錢允慶冷藏保存PTG薄片用于同種移植，83天時(shí)光鏡及電鏡檢查PTG細(xì)胞，形態(tài)與超微結(jié)構(gòu)無異常。

　　a.Wells法：將每10片PTG薄片(1mm×2mm)放入含培養(yǎng)液(DMSO 10%，人血清10%，組織培養(yǎng)基80%)的玻璃瓶中，玻璃瓶放入冷藏室，降溫1℃/min，直至-200℃，然后置入液氮(-190℃)。移植時(shí)取出，放入生理鹽水(37℃)中震蕩至冰晶溶解，再用培養(yǎng)液洗去DMSO后移植。

　　b.Saxe法：將PTG切成1mm×1mm×1mm小片，置入含1.5ml培養(yǎng)液(80%RPMI 1640，10%DMSO和10%自體血清)的冷凍保存管，置管于乙醇(-600℃)中過夜，然后移入液氮(-190℃)中長(zhǎng)期保存;或者將保存管置入冷藏室降溫1℃/min，直至-80℃，再放入液氮中保存。在移植前2h，將保存管置于42℃溫水中，溶解管內(nèi)冰晶，取出PTG薄片，用RPMI 1640洗去附著于PTG的DMSO，因?yàn)镈MSO在室溫中是有毒的。

　　c.錢允慶法：較為簡(jiǎn)單，將PTG置于密封的培養(yǎng)液中，立即冷藏在低溫冰箱(-273℃)內(nèi)，待移植時(shí)復(fù)溫至37℃。

　　經(jīng)冷凍保存的薄片移植于肌肉內(nèi)的方法與新鮮薄片移植方法相同。

　　自體PTG薄片移植是肯定有效的，且術(shù)后不需用免疫抑制劑。術(shù)后可通過測(cè)定移植肢體術(shù)前后的PTH濃度而知移植PTG的功能。若術(shù)前后PTH濃度之比大于2：1，說明移植物存活。亦可測(cè)定血清鈣的濃度來決定有無高血鈣癥，若血鈣濃度>2.75mmol/L，而尿鈣>250mg/d時(shí)，應(yīng)切除部分移植片，防止高血鈣癥。

　　手術(shù)成功時(shí)，血清iPTH常迅速恢復(fù)正常，血鈣和血磷多在術(shù)后1周內(nèi)降至正常。伴有明顯骨病者，由于術(shù)后鈣、磷大量沉積于脫鈣的骨組織，故術(shù)后數(shù)日內(nèi)可發(fā)生手足抽搐癥。有時(shí)血鈣迅速下降，可造成意外，必須定期檢查血生化指標(biāo)，并適當(dāng)靜脈補(bǔ)充鈣劑。

　　(5)手術(shù)失敗原因：

術(shù)后癥狀無緩解，血鈣于1周后仍未能糾正，提示手術(shù)失敗。常見原因有：①腺瘤為多發(fā)性，探查中遺漏了能自主分泌PTH的腺瘤，被遺漏的腺瘤可能在甲狀腺、食管旁、頸動(dòng)脈附近甚至縱隔;②甲狀旁腺有5枚以上，腺體切除相對(duì)不足;③甲狀旁腺腺癌復(fù)發(fā)或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④非甲狀旁腺來源的異位PTH綜合征。

　　3.內(nèi)科治療

　　對(duì)PHPT迄今尚無滿意的內(nèi)科治療方法;內(nèi)科保守治療僅適用于暫不宜手術(shù)、拒絕手術(shù)及術(shù)后血鈣依然增高者。下述藥物可能有助于降低血鈣和(或)血中PTH的水平。

　　(1)磷酸鹽：

口服磷酸鹽可提高血磷的水平，有助于骨礦鹽的沉積，降低血鈣，減少尿鈣排泄，阻抑腎結(jié)石的發(fā)展，降低1，25-(OH)2D3的濃度。最初2～3天宜給相當(dāng)于2g元素磷的磷酸鹽，分次口服，繼后減至1.0～1.5g/d療程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml，3次/d。近年來，有不少二磷酸鹽的新制劑應(yīng)市，可能療效更好。用藥期間要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血鈣及血磷;磷酸鹽過量，血鈣低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脫鈣及并發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化，有腎功能損害者尤需防范，必要時(shí)可暫時(shí)加用阻抑骨吸收的普卡霉素25～50μg/kg，靜脈注射;不宜重復(fù)或多次使用，以防對(duì)骨髓的毒副反應(yīng)。

　　(2)西咪替丁：

可能有阻抑PTH合成和(或)分泌的作用，但停藥后可反跳，用量為0.6～0.8g/d，分次口服。

　　(3)普萘洛爾：

可能有抑制PTH分泌的作用，但甲狀旁腺細(xì)胞腎上腺素能β受體對(duì)它的反應(yīng)不一，故療效并不確切。

　　(4)雌激素：

用于絕經(jīng)期后女性的輕癥甲旁亢，可使血鈣降低，但對(duì)PTH分泌無作用，長(zhǎng)期服用的療效尚無定論。

　　(5)其他治療：

降鈣素對(duì)PHPT引起的高血鈣并無作用，糖皮質(zhì)激素對(duì)之也無效，且可增加術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的并發(fā)癥。

　　二、預(yù)后

　　PHPT的手術(shù)預(yù)后良好，術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)血鈣可恢復(fù)至>2mmol/L(8mg/dl)以上，或經(jīng)替代治療后血鈣突然升高，提示甲狀旁腺功能已恢復(fù)正常;骨病逐漸恢復(fù)，完全康復(fù)需1年以上;新生腎結(jié)石減少，腎鈣化不再發(fā)展。但術(shù)前的腎功能大多難以恢復(fù)。若術(shù)后3天以上血鈣>2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手術(shù)切除不足。若經(jīng)替代治療數(shù)月，且經(jīng)補(bǔ)鎂糾正低血鎂后，血鈣仍不見回升，提示殘存甲狀旁腺不足而并發(fā)永久性甲旁減，但發(fā)生率<0.5%，手術(shù)的死亡率幾乎為零。