低分子量肝素鈣注射液

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份是低分子肝素鈣，系由腸粘膜獲取的氨基葡聚糖（肝素）片段的鈣鹽。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

海南通用同盟藥業(yè)有限公司

北海康成(北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準(zhǔn)字H20010300

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

本品主要用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成，也可用于治療深部靜脈血栓形成。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品不能用于肌肉注射。在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，應(yīng)皮下注射本品。在血液透析中預(yù)防血凝塊形成，每次血透開始時應(yīng)從動脈端給予單一劑量低分子肝素鈣。皮下注射時通常的注射部位是腹壁前外側(cè)，左右交替。針頭應(yīng)垂直而不是斜著進入捏起的皮膚皺折。應(yīng)用拇指和食指捏住皮膚皺折直到注射完成。1．治療深部靜脈血栓形成：用藥劑量為每次85IU/kg，每日2次皮下注射，間隔12小時?？梢罁?jù)患者的體重范圍，按0.1ml/10kg的劑量每12小時注射一次.注意：對體重大于100kg或低于40kg的患者，估計用量比較困難，可能出現(xiàn)低分子肝素用量不足或出血癥狀，對這些患者應(yīng)當(dāng)加強臨床觀察。低分子肝素的使用時間不應(yīng)超過10天。除非有禁忌癥，開始治療時應(yīng)盡早給予口服抗凝藥。給予本品治療則應(yīng)直至達到INR指標(biāo)。應(yīng)用本品治療過程中應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)。2．血透時預(yù)防血凝塊形成：應(yīng)考慮病人情況和血透技術(shù)條件選用最佳劑量，每次血透開始時應(yīng)從動脈端給予單一劑量低分子肝素4100AXaIU或遵醫(yī)囑。有出血危險的病人血透時，低分子肝素鈣的用量可以是推薦劑量的一半。若血透時間超過4小時，血透時可再給予小劑量低分子肝素鈣，隨后血透所用劑量應(yīng)根據(jù)初次血透觀察到的效果進行調(diào)整。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應(yīng)超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護人員進行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

對本品過敏者：有低分子肝素鈣引起的血小板減少癥病史與凝血障礙有關(guān)的出血征象或出血危險性,非肝素誘導(dǎo)的彌漫性血管內(nèi)凝血除外容易出血的器質(zhì)性病變腦血管出血性意外急性細菌性心內(nèi)膜炎。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

兒童注意事項： 尚不明確。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女慎用。 老人注意事項： 尚不明確。

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

本品主要用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成，也可用于治療深部靜脈血栓形成。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

低分子肝素鈣具有明顯的抗凝血因子Xa活性，抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶的活性較低（30IU/ml）。藥效學(xué)研究表明低分子肝素鈣可抑制體內(nèi)、外血栓和動靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。在發(fā)揮抗栓作用時，出血的可能性較小。針對不同適應(yīng)癥的推薦劑量，低分子肝素不延長出血時間。在預(yù)防劑量，它不顯著改變APTT。本品小白鼠皮下注射和尾靜脈注射給藥的LD50值分別為3764mg/kg、1655mg/kg。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結(jié)合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

特別警告：禁止肌肉內(nèi)給藥，遠離兒童放置。特別警告：血小板計數(shù)監(jiān)測：由于有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的可能性，低分子肝素鈣治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血小板計數(shù)。間有出現(xiàn)血小板減少癥，偶有嚴(yán)重病例，可以伴有（或沒有）動靜脈血栓栓塞，此時應(yīng)停藥，下列情況出現(xiàn)時可考慮診斷：血小板減少癥，或血小板計數(shù)明顯降低，是正常值的3050﹪，治療期間血栓形成惡化，治療期間血栓形成，彌漫性血管內(nèi)凝血。這些作用與免疫特性有關(guān)，如果是首次治療多出現(xiàn)在療程的第521天，如果病人有與肝素有關(guān)的血小板減少癥病史，出現(xiàn)的時間可能提前。如果病人有與肝素有關(guān)的血小板減少癥病史（普通肝素或低分子肝素），如果必需肝素治療，可考慮應(yīng)用低分子肝素鈣，此時應(yīng)進行嚴(yán)密臨床觀察和至少每天一次血小板監(jiān)測，如果出現(xiàn)血小板減少癥，應(yīng)立即停藥。如果應(yīng)用肝素（普通肝素或低分子肝素）時出現(xiàn)血小板減少癥，仍需要肝素治療時，可考慮應(yīng)用另外的低分子肝素，此時，應(yīng)至少每天監(jiān)測并盡早停藥。體外血小板聚集試驗的意義是有限的。低分子肝素鈣與水楊酸鹽類藥物、非甾體抗炎藥以及抵克立得聯(lián)合應(yīng)用是相對禁忌的（參照藥物相互作用）。特別注意：下列情況應(yīng)小心應(yīng)用：肝功能衰竭，腎功能衰竭（嚴(yán)重腎功能衰竭應(yīng)考慮減少劑量），嚴(yán)重的動脈性高血壓，有消化性潰瘍或其他容易出血的器官病變病史，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管病變顱腦手術(shù)、脊柱手術(shù)、眼部手術(shù)術(shù)后肝素可以抑制醛固酮腎上腺的分泌，導(dǎo)致高鉀血癥，特別是在血鉀水平較高的病人或有增高血鉀危險的病人，如糖尿病、慢性腎功能衰竭、代謝性酸中毒和服用 妊娠：動物研究未見有任何致畸作用和胎兒毒性作用。但是，只有有限的有關(guān)經(jīng)胎盤作用的人體臨床資料。所以，除非臨床效益大于可能的風(fēng)險，妊娠時一般不推薦用本品。哺乳：有關(guān)乳汁中分泌低分子肝素鈣的資料有限，所以，不推薦哺乳期應(yīng)用本品。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時應(yīng)準(zhǔn)備好隨時可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險 在Hunterase臨床試驗及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心