低增生性急性白血病疾病病因
一、發(fā)病原因：
人類白血病的確切病因至今未明，許多因素被認(rèn)為和白血病發(fā)生有關(guān)。病毒可能是主要因素，此外尚有遺傳、放射、化學(xué)毒物或藥物等因素。
1.病毒：
已證實雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動物的自發(fā)性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在電鏡下大多呈C型形態(tài)。反轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒，進(jìn)入細(xì)胞漿去掉被膜后釋放出RNA。在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下，以病毒RNA為模板轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)DNA(即前體病毒DNA)，再經(jīng)過DNA依賴性DNA多聚酶的作用形成前病毒DNA。前病毒DNA能整合到宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，但不影響宿主細(xì)胞的生存。人類白血病的病毒病因研究已有數(shù)十年的歷史，但至今只有成人T細(xì)胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報道成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)日本西南部、加勒比海區(qū)域及中部非洲為高發(fā)流行區(qū)。1980年在ATL細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ATL相關(guān)抗原，并在電鏡下發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。美國Gallo和日本的日昭賴夫分別從病人培養(yǎng)細(xì)胞株中分離出C型反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，分別命名為HTLV-1和ATLV，以后證實二者是一致的。這是對人類白血病病毒病因研究的重大貢獻(xiàn)。ATL高發(fā)區(qū)也是HTLV-1感染的高發(fā)區(qū)，日本血清流行病學(xué)調(diào)查表明流行區(qū)40歲以上健康人群中HTLV-1抗體陽性率達(dá)6%～37%，而非流行區(qū)抗體陽性率僅0～0.015%。HTLV-1具有傳染性，可通過乳汁母嬰傳播，通過性交和輸血傳播。我國曾毅等對28省、市、自治區(qū)進(jìn)行人群血清流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)8例HTLV-1抗體陽性者大都系日本人或與其有密切接觸者。1989年呂聯(lián)煌在福建沿海地區(qū)發(fā)現(xiàn)HTLV-1小流行區(qū)。其他病毒如HTLV-2和毛細(xì)胞白血病、EB病毒和ALL-L3亞型(Burkitt白血病/淋巴瘤)的關(guān)系尚未完全肯定。其他類型的白血病尚無法證實其病毒病因，并不具有傳染性。
2.放射：
電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關(guān)。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數(shù)月仍可觀察到染色體斷裂和畸變。1945年日本廣島和長崎遭原子彈襲擊后幸存者中，發(fā)生白血病數(shù)較未輻射地區(qū)高30和17倍。放射治療強(qiáng)直性脊柱炎和32P治療真性紅細(xì)胞增多癥，白血病的發(fā)生率均較對照組為高。據(jù)我國1950～1980年調(diào)查，臨床X線工作者白血病的發(fā)病率為9.61/10萬(標(biāo)化率9.67/10萬)，而其他醫(yī)務(wù)人員為2.74/10萬(標(biāo)化率2.77/10萬)。放射可誘發(fā)AML、ALL和CML，但未見CLL，并且發(fā)病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期約為2～16年。診斷性照射是否會致白血病尚無確切根據(jù)，但孕婦胎內(nèi)照射可增加出生后嬰兒發(fā)生白血病的危險性。
3.化學(xué)物質(zhì)：
苯致白血病的作用比較肯定，在1～10ppm可引起染色體損害，124～200ppm有致白血病作用。苯致急性白血病以AML和AEL為主，后者占相當(dāng)比例，值得引起注意，并且在出現(xiàn)白血病的臨床表現(xiàn)之前常有一階段骨髓抑制期，類似MDS。苯致慢性白血病主要為CML，未見CLL。烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑和細(xì)胞毒藥物可致繼發(fā)性白血病也較肯定，稱治療相關(guān)性白血病(t-AL)，尤其是前二類藥物。多數(shù)t-AL在原有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和易產(chǎn)生免疫缺陷的惡性腫瘤經(jīng)長期烷化劑治療后發(fā)生，發(fā)病間隔2～8年?；熞鸬睦^發(fā)性白血病以AML為主，且發(fā)病前常有一個全血細(xì)胞減少期。近年來國內(nèi)陸續(xù)報道乙雙嗎啉致繼發(fā)性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強(qiáng)的致染色體畸變物質(zhì)。服乙雙嗎啉后1～7年發(fā)生白血病(中位數(shù)4年)。乙雙嗎啉所致的白血病主要為AML，M3居多。有報道吸煙和白血病的發(fā)病有關(guān)。
4.遺傳因素：
某些白血病的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。單卵雙胎如一人患白血病另一人患白血病的機(jī)會為20%。家族性白血病占白血病例總數(shù)的，偶見先天性白血病。部分嬰兒白血病認(rèn)為與遺傳因素相關(guān)，常伴有11q23(MLL)異常。某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發(fā)病率，包括Down、Bloom、Klinefeher、Fan-
coni和Wiskott Aldrich綜合征等，如Down綜合征的急性白血病發(fā)生率比一般人群高20倍。上述多數(shù)遺傳性疾患具有染色體畸變和斷裂，但絕大多數(shù)白血病不是遺傳性疾病。
二、發(fā)病機(jī)制：
1.白血病是一組造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，累及造血細(xì)胞的水平不一，如對AML而言可以是多能干細(xì)胞，也可以是粒-單核細(xì)胞祖細(xì)胞，白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力，阻滯在較早階段。ALL主要累及淋系，髓系幾乎均無惡性，阻滯發(fā)生在淋系較早階段。造血細(xì)胞發(fā)生白血病變的機(jī)制仍不清楚，某些染色體異常與白血病的發(fā)生有直接關(guān)系，染色體斷裂和易位可使癌基因的位置發(fā)生移動和被激活，染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。白血病細(xì)胞染色體重排對細(xì)胞癌基因結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)發(fā)生改變，使基因產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)和量的改變，后者可能和白血病的發(fā)生和維持有一定關(guān)系。如APL(M3)伴t(15;17)，使位于17號染色體上的維A酸受體(RAR)基因與位于15號染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因發(fā)生融合，形成PML/RAR融合基因，其蛋白產(chǎn)物可阻斷粒細(xì)胞的分化。這是APL發(fā)病和全反式維A酸治療有效的分子機(jī)制。如CML的Ph染色體即t(9;22)，形成BCR/ABL融合基因，其編碼的蛋白具有較高的酪氨酸激酶活性，能刺激造血細(xì)胞增殖。如ALL-L3伴t(8;14)導(dǎo)致8號染色體上的C-MYC基因與14號染色體上的免疫球蛋白重鏈基因并列，染色體易位使C-MYC基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變，從而破壞了與C-MYC蛋白有關(guān)的正常網(wǎng)絡(luò)，C-MYC基因激活或過度表達(dá)引起腫瘤的發(fā)生。白血病的發(fā)生可能有一個過程，有些急性白血病是在骨髓增生異?；蚬撬柙鲋嘲Y的基礎(chǔ)上發(fā)生的。白血病引起正常血細(xì)胞減少、造血衰竭的機(jī)制復(fù)雜，不僅有骨髓白血病細(xì)胞的排擠，可能還有細(xì)胞和體液介導(dǎo)的造血抑制。
