(一)發(fā)病原因
無(wú)功能垂體腺瘤實(shí)際上是一組異質(zhì)性腫瘤，它們中的大多數(shù)具有分裂功能(多為促性腺激素)，只是其分泌功能較低，不引起血激素水平的升高，這類腫瘤稱為沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些無(wú)功能腺瘤可能確實(shí)沒(méi)有分泌功能，其細(xì)胞來(lái)源不清，稱為裸細(xì)胞瘤或無(wú)特征細(xì)胞腺瘤(null cell adenoma)。
(二)發(fā)病機(jī)制
垂體瘤發(fā)病機(jī)制的研究曾出現(xiàn)過(guò)兩種學(xué)說(shuō)，即垂體細(xì)胞自身缺陷學(xué)說(shuō)和下丘腦調(diào)控失常學(xué)說(shuō)?，F(xiàn)基本統(tǒng)一起來(lái)，認(rèn)為垂體瘤的發(fā)展可分為兩個(gè)階段——起始階段和促進(jìn)階段。在起始階段垂體細(xì)胞自身缺陷是起病的主要原因，在促進(jìn)階段下丘腦調(diào)控失常等因素發(fā)揮主要作用。即某一垂體細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在內(nèi)外因素的促進(jìn)下單克隆的突變細(xì)胞不斷增殖，逐漸發(fā)展為垂體瘤。
1.垂體瘤細(xì)胞自身內(nèi)在缺陷 現(xiàn)在運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)已弄清大多數(shù)有功能的及無(wú)功能腺瘤是單克隆源性的，源于某一單個(gè)突變細(xì)胞的無(wú)限制增殖。發(fā)生變異的原因?yàn)榘┗虻募せ詈?或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有g(shù)sp、gip、ras、hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中g(shù)sp基因在40%的GH瘤、10%的無(wú)功能腺瘤、6% ACTH瘤中發(fā)現(xiàn)。gsp基因及gip2基因的激活使內(nèi)源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亞基持續(xù)活化，后兩者可分別看成是gsp癌基因和gip2癌基因的產(chǎn)物。這兩種癌基因產(chǎn)物可直接引起核轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。此外，癌基因的激活會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(細(xì)胞周期蛋白)DL和3產(chǎn)生cdk2和cdk4，后兩者可促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。cAMP水平增加還可以誘導(dǎo)ras癌基因激活，ras癌基因與cmyc基因協(xié)同作用阻止pRb與F 2F結(jié)合，因?yàn)楹髢烧呓Y(jié)合將會(huì)使細(xì)胞循環(huán)周期受阻，阻止兩者的結(jié)合則加快細(xì)胞由G1期進(jìn)入到S期。
抑癌基因如MEN-1失活的原因?yàn)槲挥?1號(hào)染色體長(zhǎng)臂13位點(diǎn)(11q13)等位基因的缺失。多種腺垂體腫瘤的發(fā)病機(jī)制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活，該基因的CpG島發(fā)生頻繁甲基化是導(dǎo)致失活的原因。因此，將來(lái)有可能發(fā)展一種治療方法使抑癌基因的CpG島去甲基化，恢復(fù)其抑癌作用而達(dá)到治療目的。
2.旁分泌與自分泌功能紊亂 下丘腦的促垂體激素和垂體內(nèi)的旁分泌或自分泌激素可能在垂體瘤形成的促進(jìn)階段起一定作用。GHRH有促進(jìn)GH分泌和GH細(xì)胞有絲分裂的作用。分泌GHRH的異位腫瘤可引起垂體GH瘤。植入GHRH基因的動(dòng)物可導(dǎo)致GH細(xì)胞增生，進(jìn)而誘發(fā)垂體瘤。以上均表明GHRH增多可以誘導(dǎo)垂體瘤的形成。某些生長(zhǎng)因子如FTH相關(guān)肽(PTHrP)、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂體瘤中都有較高水平的表達(dá)，它們可能以旁分泌或自分泌的方式促進(jìn)垂體瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的缺乏對(duì)于PRL瘤的發(fā)生和發(fā)展起一定促進(jìn)作用，在正常腺垂體的發(fā)育階段，NGF具有促進(jìn)泌乳素細(xì)胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治療過(guò)程中，對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑不敏感患者在給予外源性NGF后，由于NGF促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步分化成為表達(dá)D2受體蛋白更多的類似正常泌乳素細(xì)胞的細(xì)胞，這樣就可以改善藥物抵抗的程度。
3.下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂 下丘腦抑制因子的作用減弱對(duì)腫瘤的發(fā)生可能也有促進(jìn)作用。腎上腺性Cushing綜合征患者在作腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦CRH分泌的負(fù)反饋抑制減弱，CRH分泌增多，患者很快就發(fā)生ACTH腺瘤。慢性原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者也常發(fā)生垂體TSH瘤。這些都足以說(shuō)明缺乏正常的靶腺激素負(fù)反饋機(jī)制及隨后的下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂對(duì)垂體腺瘤的發(fā)生可以起促發(fā)作用。
